Jaká mlha vhodná pro vizualizaci proudění podle GMP přílohy 1?

Test 1 – Vizualizace základního proudění / Obrázek 2: Vizualizace základního proudění s mlhou Extra Clean na levém obrázku a pomocí CFD simulace na prostředním obrázku. Vpravo je vizualizace s vodní mlhou.

Test 1 – Vizualizace základního proudění / Obrázek 2: Vizualizace základního proudění s pomocí mlhy Extra Clean na levém obrázku a pomocí CFD simulace na středním obrázku. Vpravo je vizualizace s vodní mlhou.

Test 1 – Vizualizace základního proudu / Obrázek 2: Vizualizace základního proudu s mlhou Extra Clean na levém obrázku a pomocí CFD simulace na prostředním obrázku. Vpravo je vizualizace s vodní mlhou.

Test 2 – Vizualizace vírových oblastí / Obrázek 3: Vizualizace vírové oblasti s mlhou Extra Clean na levém obrázku, pomocí CFD simulace uprostřed a s vodní mlhou na pravém obrázku.

Test 2 – Vizualizace vírové oblasti / Obrázek 3: Vizualizace vírové oblasti s mlhou Extra Clean na levém obrázku, pomocí CFD simulace u prostředního obrázku a s vodní mlhou na pravém obrázku.

Test 2 – Vizualizace vírových oblastí / Obrázek 3: Vizualizace vírové oblasti s Nebelfluid Extra Clean na levém obrázku, pomocí CFD simulace uprostřed a s vodní mlhou na pravém obrázku.

Test 3 – Vizualizace výšky vzestupu mlhy / Obrázek 4: Vizualizace výšky vzestupu mlhy s mlhou Extra Clean s nízkým impulsem na levém obrázku. Uprostřed obrázku je vizualizace s vodní mlhou s nízkým impulsem. Na pravém obrázku je také vodní mlha, ale s velkým impulsem

Test 3 – Vizualizace výšky vzestupu mlhy / Obrázek 4: Vizualizace výšky vzestupu mlhy s mlhovým fluidem Extra Clean s nízkým impulzem na levém obrázku. Uprostřed obrázku vizualizace s vodní mlhou s nízkým impulzem. Na pravém obrázku také vodní mlha, ale s velkým impulzem

Test 3 – Vizualizace výšky vzestupu mlhy / Obrázek 4: Vizualizace výšky vzestupu mlhy s mlhovým fluidem Extra Clean s nízkým impulzem na levém obrázku. Uprostřed je vizualizace s vodní mlhou s nízkým impulzem. Na pravém obrázku je také vodní mlha, ale s velkým impulzem

Tabulka 2: Vyhodnocení výšky vzestupu mlhy (srovnání s obrázkem 4)

Test 4 – Vizualizace šíření mlhy v oblasti vírů / Obrázek 5: Vizualizace šíření mlhy s mlhovým fluidem Extra Clean s nízkým impulsem na levém obrázku. Uprostřed je simulace CFD a na pravém obrázku vodní mlha s nízkým impulsem

Test 4 – Vizualizace šíření mlhy v oblasti vírů / Obrázek 5: Vizualizace šíření mlhy s mlhovým fluidem Extra Clean s nízkým impulzem na levém obrázku. Ve středním obrázku pomocí CFD simulace a na pravém obrázku s vodní mlhou s nízkým impulzem

Test 4 – Vizualizace šíření mlhy v oblasti vírů / Obrázek 5: Vizualizace šíření mlhy s mlhovou kapalinou Extra Clean s nízkým impulsem na levém obrázku. Uprostřed je simulace CFD a na pravém obrázku je vodní mlha s nízkým impulsem

Obrázek 1: Klesání vodního mlhy při rostoucí vzdálenosti od výstupu mlhy při třech různých hustotách mlhy (1.1, 1.2, 1.3) a počáteční horizontální rychlosti 0,5 m/s v horizontálním proudícím prostoru (zdroj: diplomová práce)6

Tabulka 1: Požadavky normy VDI 2083 list 3 na zkušební látky a zkušební zařízení pro vizualizaci proudění.

Perfektní mlhové médium stále neexistuje. Farmaceutické společnosti, které provádějí nebo nechávají provádět vizualizace proudění v kritických čistých prostorách, najdou v tomto whitepaperu podrobné informace, jak vybrat vhodné mlhové médium pro konkrétní případ použití. Užitečný může být také srovnání vizualizace proudění pomocí mlhy a CFD.

Úvod

Příloha 1 k pokynům GMP 1) (dále označována jako nový Annex 1) byla vydána znovu v srpnu 2022. Stará verze z roku 2008 byla důkladně přepracována napříč všemi oblastmi. Vyplývají z toho nové požadavky na provozovatele čistých prostor. Vizualizace proudění získala díky této úpravě mnohem větší význam a je proto při inspekcích GMP také více v centru pozornosti.

Nové požadavky na vizualizaci proudění a postup při její realizaci byly již popsány ve dvou whitepaperech STZ EURO 2). V tomto whitepaperu je diskutováno, které mlhové médium je vhodné pro vizualizaci proudění v TAV oblastech 3). Zahrnuty jsou také mlhové generátory a systémy dodávky mlhy. Základem následujících informací je závěrečná práce na Hochschule Offenburg 4). Vizualizace mlhou byly v rámci této práce provedeny na jednotce TAV (Flowbox) STZ EURO. 3D model této jednotky byl poskytnut farmaceutickou společností. CFD simulace byla provedena s použitím ANSYS Fluent za použití hardwaru a softwaru STZ EURO.

Obecné pokyny k testovacím látkám a testovacím zařízením lze nalézt v VDI 2083 list 3 (viz tabulka 1) 5).

Obvyklá mlhová média

– Vodní mlha je obvykle vytvářena ultrazvukovými generátory z čisté vody. Vzniklé kapky mají velikost v rozmezí 2 až 13 µm 6). Kapky vody jsou do mlhového generátoru přimíchávány k proudu vzduchu. V tomto proudu se kapky vody díky relativně vysokému parciálnímu tlaku vody poměrně rychle odpařují. Energie potřebná k odpaření je odčerpána z vzduchu. Vzduch se tím ochlazuje (viz obrázek 1) a hustota vzduchu se zvyšuje.
– Mlhové médium je zahříváno pomocí odpařovače na cca 320°C a poté je mícháno s okolním vzduchem 7). Při tom vznikají kapky o velikosti 0,5 µm až 2 µm 7). Tyto aerosoly mají ve srovnání s vodou výrazně nižší parciální tlak a proto se déle udrží ve vzdušném proudu bez odpařování. Jelikož na výstupu z mlhového generátoru je k odpařené kapalině přidáváno velmi mnoho okolního vzduchu, vzniká téměř izotermická mlha.

Poznámka:
Dále jsou možné složité (počítačem podporované) metody vizualizace (například Particle Image Velocimetry (PIV), 3D měření rychlosti s určením polohy a orientace, metoda pozadí orientované Schlierenové techniky) 8).

Srovnání testovacích látek voda a mlhové médium Extra Clean (výsledky testů)7

Pro závěrečnou práci vytvořenou v STZ EURO bylo porovnáno ultrazvukové mlhové zařízení a s ním související vybavení s odpařovacým mlhovým zařízením 4). Použito bylo ultrazvukové mlhové zařízení s velmi malou konstrukcí od firmy CCI – von Kahlden GmbH (Handy FOG), aby bylo minimalizováno rušení proudění. Pro odpařovací mlhové zařízení (Tiny CX) bylo použito speciálního vybavení STZ EURO. Kromě vizualizace proudění byla jako referenční metoda vytvořena CFD simulace testovacího uspořádání.

Test 1 – Vizualizace základního proudění

Jednotlivé proudové vlákna jsou viditelná až po zem. Jsou téměř paralelní a mají nízkou turbulenci. Proudění vizualizované pomocí mlhové trubice a mlhového média Extra Clean odpovídá velmi dobře proudění vypočtenému CFD, zejména v oblasti blízko skleněné lahvičky (Vial), viz obrázek 3. U simulace proudění je možné vidět více detailů, protože proudnice jsou podle rychlosti vzduchu zbarveny a jsou tak dobře viditelné i na bílém pozadí.

U vizualizace pomocí jednoduché cylindrické trubice a vodní mlhy (na pravém obrázku) jsou také viditelná jednotlivá proudová vlákna. Díky geometrii trubice již samotné zavádění mlhy do proudění způsobuje víření. Mlha je po krátké délce cca 40 cm tak zředěná, že již nelze úplně rozpoznat proudění v oblasti Vialu (viz obrázek 3).

Test 2 – Vizualizace vortexových oblastí

Pomocí mlhy uvolněné na podlaze Flowboxu je vidět vortexové pole, které se vytváří mezi stěnou a stojanem (viz obrázek 4). V tomto vortexovém poli mlha stoupá vzhůru. V závislosti na typu mlhy a způsobu jejího přívodu se liší výška, do které mlha stoupá. Mlhu je třeba přivádět impulzivně, aby se neovlivnilo proudění vzduchu. Na levném a středním obrázku s impulzivním přívodem mlhy je patrné, že vodní mlha stoupá výrazně méně. Na pravém obrázku, také s vodní mlhou, ale s velkým impulzem, je náhodně dosaženo téměř stejné výšky stoupání jako na levém obrázku, viz také tabulka 2. Podle VDI 2083 list 35 by měla být přívod mlhy impulzivní. Proto by vizualizační metoda na pravém obrázku na obrázku 4 nebyla přípustná.

Test 3 – Vizualizace výšky stoupání mlhy

viz tabulka

Test 4 – Vizualizace rozšíření mlhy v vortexových oblastech

Závěrem byla analyzována rozšíření mlhy v vortexových oblastech, přičemž mlha byla uvolněna impulzivně na podlaze tak, aby se do vortexových oblastí podél zadní stěny Flowboxu dostala mlha (viz obrázek 5). Je patrné, že rozšíření mlhy pomocí mlhového média Extra Clean (levý obrázek) dobře odpovídá simulaci (střední obrázek). Ve všech oblastech (A až E) je mlha viditelná. U vizualizace pomocí vodní mlhy (pravý obrázek) je mlha viditelná pouze v oblasti C. Proudění a tím i rozšíření mlhy v oblastech D a E je blokováno krytem mlhového generátoru. Díky impulzivnímu přívodu mlhy není mlha viditelná ani v oblastech A a B na pravém obrázku (srovnejte s prostředním obrázkem na obrázku 4).

Závěr

– Dobře odpovídá CFD simulace experimentu s použitím mlhového média Safex® Extra Clean F&D.
– Podmínkou je použití vhodného vybavení (velikost, impuls), které nezkresluje proudění.
– Při použití vodní mlhy nebyla zjištěna shoda s simulací.
– Mlhová média založená na vhodných mlhových médiích, srovnatelná s výše uvedeným, jsou vhodná pro vizualizaci v omezených TAV oblastech, například u izolátorů, v kombinaci s vhodným vybavením z pohledu proudění.
– Vodní mlha je pro vizualizaci v omezených TAV oblastech pouze omezeně vhodná ve spojení s použitým vybavením.
– Vizualizace proudění v prostředí GMP slouží jako důkaz vůči úřadům, že proudění splňuje požadavky Annex 1. Proto je vizualizace, která zobrazuje skutečné proudění, obzvlášť důležitá.
– CFD simulace již v návrhové fázi může pomoci zajistit, že systémy čistého vzduchu splní požadavky na proudění. Tím se zabrání odchylkám při vizualizaci proudění v rámci kvalifikace. To šetří čas a náklady.

Zdroje:

1) Pravidla pro léčivé přípravky v Evropské unii, svazek 4, Evropské pokyny pro dobré výrobní praxe pro léčivé přípravky pro lidské a veterinární použití, Annex 1, výroba sterilních léčivých přípravků GMP = Good Manufacturing Practice.
2) STZ EURO: publikace whitepapera, stz-euro.de/veroeffentlichungen/?_sfm_type=Whitepaper.
3) Oblasti s nízkou turbulencí (TAV), často označované jako laminární proudění.
4) P. Moschberger: Porovnání experimentálně a numericky stanovených proudových podmínek v systému s nízkou turbulencí, únor 2023.
5) VDI 2083 list 3: Čistota a měření v technice čistých prostor, srpen 2022.
6) Andreas Kaupp; Dietmar Thierer: Studie o chování tracerových částic při proudových podmínkách, které převládají v čistých prostorách. Diplomová práce, srpen 1996.
7) Günther Schaidt Safex Chemie GmbH: Datový list mlhového média Safex® Extra Clean F&D. leden 2020.
8) N. Otto, M. Kuhn: Měření v čistých prostorách. Nejvýznamnější změny úplně přepracované směrnice VDI 2083 list 3. TechnoPharm 12, č. 2, 92–101 (2022).

Autor

Dipl.-Ing.(FH) Michael Kuhn spolu s Benjaminem Pfändlerem řídí Steinbeis-Transferzentrum Energie-, Umwelt- und Reinraumtechnik (STZ EURO) v Offenburgu.

Jako předseda se podílel na tvorbě směrnic VDI 2083 list 19 (Čistota prostoru) a VDI 2083 list 4.2 (Energetická účinnost). Naposledy byl u tvorby nové VDI 2083 list 3. Do roku 2019 byl lektorem v oblasti techniky čistých prostor a větrání na vysokých školách Offenburg a Nordwestschweiz. Dále působí jako veřejně jmenovaný a soudně uznávaný znalec pro vzduchotechniku a klimatizaci, zejména v oblasti techniky čistých prostor.