Który płyn do dymu nadaje się do wizualizacji przepływu zgodnie z GMP-załącznik 1?

Test 1 – Wizualizacja przepływu podstawowego / Rysunek 2: Wizualizacja przepływu podstawowego z użyciem mgły sucha Extra Clean na lewym zdjęciu oraz symulacja CFD na środkowym zdjęciu. Po prawej stronie obraz wizualizacji z użyciem mgły wodnej.

Test 1 – Wizualizacja przepływu podstawowego / Rysunek 2: Wizualizacja przepływu podstawowego z użyciem mgły sucha Extra Clean na lewym obrazku oraz symulacja CFD na środkowym obrazku. Po prawej stronie obrazka wizualizacja z użyciem mgły wodnej.

Test 1 – Wizualizacja przepływu podstawowego / Rysunek 2: Wizualizacja przepływu podstawowego z użyciem mgły dymnej Extra Clean na lewym zdjęciu oraz symulacja CFD na środkowym zdjęciu. Po prawej stronie wizualizacja z użyciem mgły wodnej.

Test 2 – Wizualizacja obszarów wirów / Rysunek 3: Wizualizacja obszaru wirów za pomocą mgły dymnej Extra Clean na lewym zdjęciu, symulacja CFD na środkowym zdjęciu oraz mgła wodna na prawym zdjęciu.

Test 2 – Wizualizacja obszarów wirów / Rysunek 3: Wizualizacja obszaru wirów z użyciem mgły dymnej Extra Clean na lewym zdjęciu, za pomocą symulacji CFD na środkowym zdjęciu oraz z użyciem mgły wodnej na prawym zdjęciu.

Test 2 – Wizualizacja obszarów wirujących / Rysunek 3: Wizualizacja obszaru wirującego z użyciem mgły dymnej Extra Clean na lewym zdjęciu, za pomocą symulacji CFD na środkowym zdjęciu oraz z użyciem mgły wodnej na prawym zdjęciu.

Test 3 – Wizualizacja wysokości wznosu mgły / Rysunek 4: Wizualizacja wysokości wznosu mgły z użyciem płynu mgłowego Extra Clean o niskim impulsie na lewym zdjęciu. Na środkowym zdjęciu wizualizacja za pomocą mgły wodnej o niskim impulsie. Na prawym zdjęciu również mgła wodna, ale z dużym impulsem

Test 3 – Wizualizacja wysokości wznosu mgły / Rysunek 4: Wizualizacja wysokości wznosu mgły z użyciem Nebelfluid Extra Clean z niskim impulsem na lewym obrazku. Na środkowym obrazku wizualizacja za pomocą mgły wodnej z niskim impulsem. Na prawym obrazku również mgła wodna, ale z dużym impulsem

Test 3 – Wizualizacja wysokości wznosu mgły / Rysunek 4: Wizualizacja wysokości wznosu mgły z użyciem płynu mgłowego Extra Clean o niskim impulsie na lewym obrazku. Na środkowym obrazku wizualizacja za pomocą mgły wodnej o niskim impulsie. Na prawym obrazku również mgła wodna, ale z dużym impulsem

Tabela 2: Analiza wysokości wznoszenia się mgły (porównanie z rysunkiem 4)

Test 4 – Wizualizacja rozprzestrzeniania się mgły w obszarach wirujących / Rysunek 5: Wizualizacja rozprzestrzeniania się mgły za pomocą mgłowego fluidu Extra Clean z niskim impulsem na lewym zdjęciu. Na środkowym zdjęciu symulacja CFD, a na prawym zdjęciu mgła wodna z niskim impulsem

Test 4 – Wizualizacja rozprzestrzeniania się mgły w obszarach wirujących / Rysunek 5: Wizualizacja rozprzestrzeniania się mgły za pomocą mgły z płynu Extra Clean o niskim impulsie na lewym obrazku. Na środkowym obrazku symulacja CFD, a na prawym obrazku mgła wodna o niskim impulsie

Test 4 – Wizualizacja rozprzestrzeniania się chmur w obszarach wirujących / Rysunek 5: Wizualizacja rozprzestrzeniania się chmur za pomocą Nebelfluid Extra Clean z niskim impulsem na lewym zdjęciu. Na środkowym zdjęciu symulacja CFD, a na prawym zdjęciu mgła wodna z niskim impulsem

Rysunek 1: Opadanie mgły wodnej przy rosnącej odległości od ujścia mgły dla trzech różnych gęstości mgły (1.1, 1.2, 1.3) oraz początkowej poziomej prędkości 0,5 m/s w poziomowym obszarze przepływu (źródło: praca dyplomowa)6

Tabela 1: Wymagania VDI 2083 Blatt 3 dotyczące substancji testowych i sprzętu testowego do wizualizacji przepływu.

Idealny płyn do tworzenia mgły nadal nie istnieje. Firmy farmaceutyczne, które przeprowadzają lub zlecają wizualizację przepływu w krytycznych obszarach czystych pomieszczeń, znajdą w tym whitepaperze rzetelne informacje, które pomogą wybrać odpowiedni płyn do tworzenia mgły dla konkretnego zastosowania. Przydatny może być również porównanie wizualizacji przepływu za pomocą mgły i CFD.

Wstęp

Załącznik 1 do wytycznych GMP 1) (zwany dalej nowym aneksem 1) ukazał się ponownie w sierpniu 2022 roku. Stara wersja z 2008 roku została gruntownie zaktualizowana we wszystkich dziedzinach. Wynika z tego nowe wymagania dla operatorów czystych pomieszczeń. Wizualizacja przepływu zyskała na znaczeniu dzięki tej aktualizacji i jest teraz bardziej istotna podczas inspekcji GMP.

Nowe wymagania dotyczące wizualizacji przepływu oraz metody jej przeprowadzania zostały już opisane w dwóch whitepaperach STZ EURO 2). W niniejszym whitepaperze omówiono, który płyn do tworzenia mgły jest odpowiedni do wizualizacji przepływu w obszarach TAV 3). Uwzględniono również generatory mgły i systemy doprowadzania mgły. Podstawą dalszych rozważań jest praca dyplomowa na Hochschule Offenburg 4). Wizualizacje mgłą zostały przeprowadzone w ramach tej pracy na jednostce TAV (Flowbox) STZ EURO. Model 3D jednostki Börde został dostarczony przez firmę farmaceutyczną. Symulacje CFD wykonano za pomocą ANSYS Fluent z użyciem sprzętu i oprogramowania STZ EURO.

W VDI 2083 arkusz 3 znajdują się ogólne wskazówki dotyczące substancji testowych i sprzętu pomiarowego (zob. tabela 1) 5).

Typowe płyny do tworzenia mgły

– Mgła wodna jest najczęściej wytwarzana za pomocą generatorów ultradźwiękowych z czystej wody. Spektrum kropli wynosi od 2 do 13 µm 6). Krople wody są mieszane z przepływem powietrza w generatorze mgły. Krople te szybko odparowują w przepływie powietrza ze względu na stosunkowo wysokie ciśnienie pary wodnej. Energia potrzebna do odparowania jest odciągana z powietrza. Powietrze się ochładza (patrz rysunek 1), a gęstość powietrza wzrasta.
– Płyn do tworzenia mgły jest podgrzewany do około 320°C za pomocą odparowywacza, a następnie mieszany z powietrzem z pomieszczenia 7). Powstają krople o rozmiarze od 0,5 µm do 2 µm 7). Te aerozole mają znacznie niższy ciśnienie pary w porównaniu do wody i dłużej utrzymują się w strumieniu powietrza bez odparowania. Ponieważ na wylocie generatora mgły do mieszanki powietrza dodaje się znacznie więcej powietrza niż odparowanej cieczy, powstaje niemal izotermiczna mgła.

Uwaga:
Ponadto możliwe są zaawansowane (komputerowo wspomagane) metody wizualizacji (np. Particle Image Velocimetry (PIV), pomiar prędkości 3D z rejestracją pozycji i orientacji, metoda schlieren z tłem) 8).

Porównanie substancji testowych woda i płyn do tworzenia mgły Extra Clean (wyniki testów) 7

W pracy dyplomowej wykonanej w STZ EURO porównano generator ultradźwiękowy mgły i związany z nim sprzęt z generatorami mgły parowej 4). Użyto generatora ultradźwiękowego o szczególnie małej konstrukcji firmy CCI – von Kahlden GmbH (Handy FOG), aby zminimalizować wpływ zanieczyszczeń na przepływ. Do generatora mgły parowej (Tiny CX) użyto specjalistycznego sprzętu STZ EURO. Dodatkowo, oprócz wizualizacji przepływu, przygotowano symulację CFD jako referencję do testu.

Test 1 – Wizualizacja podstawowego przepływu

Poszczególne strugi przepływu są widoczne aż do podłoża. Płyną niemal równolegle i mają niską turbulencję. Przepływ wizualizowany za pomocą sondy z kroplami mgły Extra Clean bardzo dobrze zgadza się z przepływem obliczonym w CFD, szczególnie w obszarze blisko fiolki (Vial), patrz rysunek 3. W symulacji przepływu można dostrzec więcej szczegółów, ponieważ linie prędkości są pokolorowane zgodnie z prędkością powietrza i dobrze widoczne na białym tle.

Podczas wizualizacji za pomocą prostego cylindrycznego pręta i mgły wodnej (na prawym zdjęciu) można dostrzec pojedyncze strugi. Ze względu na geometrię pręta, już wprowadzenie mgły do strumienia powietrza powoduje wiry. Mgła jest tak rozcieńczona po krótkim odcinku około 40 cm, że nie można już w pełni odczytać warunków przepływu w obszarze fiolki (patrz rysunek 3).

Test 2 – Wizualizacja obszarów wirów

Mgła wytwarzana na podłodze Flowboxa ukazuje obszar wirów, który tworzy się między ścianą a stacją Börde (patrz rysunek 4). W tym obszarze wirów mgła unosi się do góry. W zależności od rodzaju mgły i metody jej doprowadzenia, wysokość unoszenia się mgły się różni. Mgła musi być podawana impulsowo, aby nie wpływać na zachowanie przepływu powietrza. Na lewym i środkowym zdjęciu, z impulsowym podawaniem mgły, widać, że mgła wodna unosi się znacznie mniej. Na prawym zdjęciu, również z mgłą wodną, ale z dużym impulsem, mgła osiąga niemal taką samą wysokość unoszenia jak na lewym, patrz tabela 2. Zgodnie z VDI 2083 arkusz 3, dopływ mgły powinien być impulsowy. Dlatego wizualizacja przedstawiona na prawym zdjęciu na rysunku 4 nie byłaby dozwolona.

Test 3 – Wizualizacja wysokości unoszenia mgły

zobacz tabela

Test 4 – Wizualizacja rozprzestrzeniania się mgły w obszarach wirów

Na koniec przeanalizowano rozprzestrzenianie się mgły w obszarach wirów, podając mgłę impulsowo na podłogę, tak aby obszary wirów wzdłuż tylnej ściany Flowboxa zostały nasycone mgłą (patrz rysunek 5). Widać, że rozprzestrzenianie mgły za pomocą płynu do tworzenia mgły Extra Clean (lewy obraz) dobrze zgadza się z symulacją (środkowy obraz). W wszystkich obszarach (A do E) mgła jest widoczna. Przy wizualizacji mgłą wodną (prawy obraz) mgła jest widoczna tylko w obszarze C. Przepływ i rozprzestrzenianie się mgły w obszarach D i E jest zablokowane przez obudowę generatora mgły. Dzięki impulsowemu podawaniu mgły, w obszarach A i B na prawym zdjęciu mgła nie jest widoczna (porównaj z rysunkiem 4, środek).

Podsumowanie

– Uzyskano dobrą zgodność symulacji CFD z eksperymentem z użyciem płynu do tworzenia mgły Safex® Extra Clean F&D.
– Warunkiem tego jest użycie sprzętu odpowiedniego do podawania mgły (rozmiar, impuls), który nie zniekształca warunków przepływu.
– Podczas użycia mgły wodnej nie zaobserwowano zgodności z symulacją.
– Mgła oparta na odpowiednich płynach do tworzenia mgły, porównywalnych z wymienionymi powyżej, jest w pełni odpowiednia do wizualizacji w ograniczonych obszarach TAV, takich jak izolatory, przy użyciu odpowiedniego sprzętu z punktu widzenia przepływu.
– Mgła wodna jest w ograniczonym zakresie odpowiednia do wizualizacji w ograniczonych obszarach TAV w połączeniu z używanym sprzętem.
– Wizualizacja przepływu w środowisku GMP służy jako dowód dla organów nadzorczych, że warunki przepływu spełniają wymagania aneksu 1. Dlatego wizualizacja odzwierciedlająca rzeczywiste warunki przepływu jest szczególnie istotna.
– Symulacja CFD może już na etapie projektowania pomóc w zapewnieniu, że systemy czystego powietrza spełniają wymagania przepływu. Dzięki temu można uniknąć odchyleń podczas wizualizacji przepływu w ramach kwalifikacji. To oszczędza czas i koszty.

Źródła:

1) The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 1, Manufacture of Sterile Medicinal Products GMP = Good Manufacturing Practice.
2) STZ EURO: Publikacje Whitepaper, stz-euro.de/veroeffentlichungen/?_sfm_type=Whitepaper.
3) Obszary z przepływem o niskiej turbulencji (TAV), często nazywane również laminarflow.
4) P. Moschberger: Porównanie warunków przepływu wyznaczonych doświadczalnie i numerycznie w systemie czystego powietrza z przepływem o niskiej turbulencji, luty 2023.
5) VDI 2083 arkusz 3: Technika czystych pomieszczeń – pomiary, sierpień 2022.
6) Andreas Kaupp; Dietmar Thierer: Badanie zachowania tracerów w warunkach przepływu charakterystycznych dla czystych pomieszczeń. Praca dyplomowa, sierpień 1996.
7) Günther Schaidt Safex Chemie GmbH: Karta charakterystyki płynu do tworzenia mgły Safex® Extra Clean F&D. styczeń 2020.
8) N. Otto, M. Kuhn: Technika pomiaru czystych pomieszczeń. Najważniejsze zmiany w pełni zaktualizowanej wytycznej VDI 2083 arkusz 3. TechnoPharm 12, Nr 2, 92–101 (2022).

Autor

Dipl.-Ing.(FH) Michael Kuhn wraz z Benjaminem Pfändlerem kieruje Centrum Transferu Steinbeis ds. Energii, Środowiska i Techniki Czystych Pomieszczeń (STZ EURO) w Offenburg.

Był współautorem wytycznych VDI 2083 arkusz 19 ( szczelność czystych pomieszczeń) oraz VDI 2083 arkusz 4.2 (efektywność energetyczna). Ostatnio wprowadził nową wersję VDI 2083 arkusz 3. Do 2019 roku był wykładowcą na temat techniki czystych pomieszczeń i wentylacji na uczelniach w Offenburg i Nordwestschweiz. Ponadto jest publicznie wyznaczonym i zaprzysiężonym rzeczoznawcą ds. techniki powietrza i klimatyzacji, szczególnie w zakresie techniki czystych pomieszczeń.