Quale liquido per nebbia è adatto per la visualizzazione del flusso secondo GMP-Annex 1?

Test 1 – Visualizzazione del flusso di base / Figura 2: Visualizzazione del flusso di base con Nebula Fluid Extra Clean nell'immagine a sinistra e tramite simulazione CFD nell'immagine centrale. A destra nell'immagine la visualizzazione con nebbia d'acqua.

Test 1 – Visualizzazione del flusso di base / Figura 2: Visualizzazione del flusso di base con Nebelfluid Extra Clean nell'immagine a sinistra e tramite simulazione CFD nell'immagine centrale. A destra nell'immagine la visualizzazione con nebbia d'acqua.

Test 1 – Visualizzazione del flusso di base / Figura 2: Visualizzazione del flusso di base con Nebelfluid Extra Clean nell'immagine a sinistra e tramite simulazione CFD nell'immagine centrale. A destra nell'immagine, la visualizzazione con nebbia d'acqua.

Test 2 – Visualizzazione delle aree di vortice / Figura 3: Visualizzazione dell'area di vortice con Nebelfluid Extra Clean nell'immagine a sinistra, tramite simulazione CFD nell'immagine centrale e con nebbia d'acqua nell'immagine a destra.

Test 2 – Visualizzazione delle zone vortiginose / Figura 3: Visualizzazione della zona vortiginosa con Nebelfluid Extra Clean nell'immagine a sinistra, tramite simulazione CFD nell'immagine centrale e con nebbia d'acqua nell'immagine a destra.

Test 2 – Visualizzazione delle zone di vortice / Figura 3: Visualizzazione della zona di vortice con Nebelfluid Extra Clean nell'immagine a sinistra, tramite simulazione CFD nell'immagine centrale e con nebbia d'acqua nell'immagine a destra.

Test 3 – Visualizzazione dell'altezza di salita della nebbia / Figura 4: Visualizzazione dell'altezza di salita della nebbia con Nebelfluid Extra Clean a impulso ridotto nell'immagine a sinistra. Nell'immagine centrale la visualizzazione con nebbia d'acqua a impulso ridotto. Nell'immagine a destra anche nebbia d'acqua ma con grande impulso

Test 3 – Visualizzazione dell'altezza di salita della nebbia / Figura 4: Visualizzazione dell'altezza di salita della nebbia con Nebelfluid Extra Clean a basso impulso nell'immagine a sinistra. Nell'immagine centrale la visualizzazione con nebbia d'acqua a basso impulso. Nell'immagine a destra anche nebbia d'acqua ma con grande impulso

Test 3 – Visualizzazione dell'altezza di salita della nebbia / Figura 4: Visualizzazione dell'altezza di salita della nebbia con Nebelfluid Extra Clean a bassa impulsione nell'immagine di sinistra. Nell'immagine centrale la visualizzazione con nebbia d'acqua a bassa impulsione. Nell'immagine a destra anche nebbia d'acqua ma con grande impulsione

Tabella 2: Valutazione dell'altezza di salita della nebbia (confronta la Figura 4)

Test 4 – Visualizzazione della diffusione della nebbia nelle zone vorticosi / Figura 5: Visualizzazione della diffusione della nebbia con Nebelfluid Extra Clean a bassa impulsione nell'immagine a sinistra. Nell'immagine centrale tramite simulazione CFD e nell'immagine a destra con nebbia d'acqua a bassa impulsione

Test 4 – Visualizzazione della propagazione della nebbia nelle zone vortiginose / Figura 5: Visualizzazione della propagazione della nebbia con Nebelfluid Extra Clean a basso impulso nell'immagine a sinistra. Nell'immagine centrale tramite simulazione CFD e nell'immagine a destra con nebbia d'acqua a basso impulso

Test 4 – Visualizzazione della diffusione della nebbia nelle zone vorticose / Figura 5: Visualizzazione della diffusione della nebbia con Nebelfluid Extra Clean a bassa impulsione nell'immagine a sinistra. Nell'immagine centrale tramite simulazione CFD e nell'immagine a destra con nebbia d'acqua a bassa impulsione

Figura 1: Abbassamento della nebbia d'acqua con l'aumentare della distanza dall'uscita della nebbia a tre diverse densità di nebbia (1.1, 1.2, 1.3) e velocità orizzontale iniziale di 0,5 m/s nello spazio di flusso orizzontale (Fonte: tesi di laurea)6

Tabella 1: Requisiti della VDI 2083 Foglio 3 per le sostanze di prova e le apparecchiature di prova per la visualizzazione del flusso.

Il fluido nebbioso perfetto non esiste ancora. Le aziende farmaceutiche che eseguono o fanno eseguire visualizzazioni di flusso in aree critiche di camere bianche trovano in questo whitepaper informazioni approfondite per scegliere il fluido nebbioso più adatto al caso d'uso specifico. Potrebbe essere utile anche il confronto tra visualizzazione del flusso tramite nebbia e CFD.

Introduzione

L'allegato 1 alla linea guida GMP 1) (di seguito denominato nuovo Allegato 1) è stato pubblicato di recente nell'agosto 2022. La versione precedente del 2008 è stata rivista in modo completo su tutti i temi trattati. Ne derivano nuovi requisiti per gli operatori di camere bianche. La visualizzazione del flusso ha acquisito un ruolo molto più importante grazie alla revisione e viene quindi anche più approfonditamente considerata durante le ispezioni GMP.

I nuovi requisiti per la visualizzazione del flusso e le modalità di esecuzione di una visualizzazione del flusso sono già stati descritti in due whitepaper del STZ EURO 2). Nel presente whitepaper si discute quale fluido nebbioso sia adatto per la visualizzazione del flusso nelle aree TAV 3). Vengono inoltre considerati i generatori di nebbia e i sistemi di alimentazione della nebbia. La base delle seguenti spiegazioni è un lavoro di tesi svolto presso l'Università di Offenburg 4). Le visualizzazioni con nebbia sono state eseguite nell'ambito di questo lavoro su un'unità TAV (Flowbox) del STZ EURO. Il modello 3D di un'unità di distribuzione è stato fornito da un'azienda farmaceutica. La simulazione CFD è stata eseguita con ANSYS Fluent utilizzando hardware e software del STZ EURO.

Nella VDI 2083 foglio 3 si trovano indicazioni generali sui sostanze di prova e sulle attrezzature di prova (vedi Tabella 1) 5).

Nei fluidi nebbiosi comuni

– La nebbia d'acqua viene di solito generata tramite generatori a ultrasuoni da acqua pura. Lo spettro dei droplet prodotti si aggira tra 2 e 13 µm 6). I droplet d'acqua vengono mescolati al flusso d'aria nel generatore di nebbia. Nel flusso d'aria, i droplet d'acqua evaporano abbastanza rapidamente a causa dell'elevato vapore di acqua. L'energia per l'evaporazione viene sottratta all'aria. Di conseguenza, l'aria si raffredda (vedi Figura 1) e la densità dell'aria aumenta.
– Il fluido nebbioso viene riscaldato con un vaporizzatore a circa 320°C e poi miscelato con aria ambiente 7). Si formano così droplet di 0,5 µm fino a 2 µm 7). Questi aerosol, rispetto all'acqua, hanno un vapore di pressione molto più basso e quindi rimangono più a lungo nel flusso d'aria senza evaporare. Poiché all'uscita del generatore di nebbia viene mescolata molta aria ambiente rispetto alla quantità di liquido vaporizzato, si ottiene una nebbia quasi isoterma.

Nota:
Inoltre, sono possibili metodi di visualizzazione complessi (ad esempio, Particle Image Velocimetry (PIV), misurazione tridimensionale della velocità con rilevamento di posizione e orientamento, metodo di schlieren basato sullo sfondo) 8).

Confronto tra sostanze di prova acqua e fluido nebbioso Extra Clean (risultati dei test) 7

Per la tesi svolta presso il STZ EURO, è stato confrontato un generatore di nebbia a ultrasuoni e l'attrezzatura correlata con un generatore di nebbia a vaporizzazione 4). È stato utilizzato un generatore di nebbia a ultrasuoni di dimensioni particolarmente ridotte della ditta CCI – von Kahlden GmbH (Handy FOG), per ridurre al minimo le influenze di disturbo sul flusso. Per il generatore di nebbia a vaporizzazione (Tiny CX) è stato impiegato l'attrezzatura speciale del STZ EURO. Oltre alla visualizzazione del flusso, è stata creata una simulazione CFD come riferimento per il setup di prova.

Test 1 – Visualizzazione del flusso di base

Le singole linee di flusso sono visibili fino al suolo. Corrono quasi parallele e presentano una bassa turbolenza. Il flusso visualizzato tramite asta di flusso e fluido nebbioso Extra Clean corrisponde molto bene al flusso calcolato tramite CFD, in particolare anche nella zona di flusso vicino alla fiala di vetro (Vial), vedi Figura 3. Nella simulazione del flusso si possono riconoscere più dettagli, perché le linee di flusso sono colorate in base alla velocità dell'aria e quindi ben visibili anche su sfondo bianco.

Con la visualizzazione tramite asta cilindrica semplice e nebbia d'acqua (nell'immagine a destra) si possono riconoscere anche singoli fili di flusso. A causa della geometria dell'asta, anche l'introduzione di nebbia nell'aria provoca vortici. La nebbia si è già così molto assottigliata dopo circa 40 cm di lunghezza di percorso che non si riescono più a riconoscere completamente le condizioni di flusso nella zona del Vial (vedi Figura 3).

Test 2 – Visualizzazione delle zone di vortice

Attraverso l'emissione di nebbia sul pavimento della Flowbox si rende visibile la zona di vortice che si forma tra parete e stazione di distribuzione (vedi Figura 4). In questa zona di vortice, la nebbia sale verso l'alto. A seconda del tipo di nebbia e del metodo di alimentazione, si determinano altezze di salita diverse della nebbia. La nebbia deve essere alimentata impulsivamente, per non influenzare il comportamento del flusso d'aria. Nell'immagine a sinistra e al centro, con emissione impulsiva di nebbia, si nota che la nebbia d'acqua sale molto meno. Nell'immagine a destra, sempre con nebbia d'acqua ma con grande impulso, si raggiunge casualmente quasi l'altezza di salita come nell'immagine a sinistra, vedi anche Tabella 2. Secondo VDI 2083 foglio 3, l'aggiunta di nebbia deve essere impulsiva. Pertanto, il metodo di visualizzazione mostrato nell'immagine a destra di Figura 4 non sarebbe consentito.

Test 3 – Visualizzazione dell'altezza di salita della nebbia

vedi Tabella

Test 4 – Visualizzazione della diffusione della nebbia nelle zone di vortice

Infine, è stata analizzata la diffusione della nebbia nelle zone di vortice, e la nebbia è stata immessa impulsivamente sul pavimento in modo che le zone di vortice esistenti lungo il pannello posteriore della Flowbox si arricchissero di nebbia (vedi Figura 5). Si può notare che la diffusione della nebbia tramite fluido nebbioso Extra Clean (immagine a sinistra) corrisponde bene alla simulazione (immagine centrale). In tutte le aree (A fino a E) la nebbia è visibile. Con la visualizzazione tramite nebbia d'acqua (immagine a destra), la nebbia è riconoscibile solo nell'area C. Il flusso e quindi la diffusione della nebbia nelle aree D ed E sono bloccati dal contenitore del generatore di nebbia. Con l'emissione impulsiva di nebbia, anche nelle aree A e B dell'immagine a destra non si vede nebbia (confronta Figura 4, centro).

Conclusioni

– È stata raggiunta una buona corrispondenza tra la simulazione CFD e l'esperimento utilizzando il fluido nebbioso Safex® Extra Clean F&D.
– La condizione preliminare è l'uso di un'attrezzatura adatta all'emissione di nebbia (dimensioni, impulso) che non alteri le condizioni di flusso.
– L'uso di nebbia d'acqua non ha mostrato corrispondenza con la simulazione.
– La nebbia a base di fluidi nebbiosi adeguati, paragonabile a quello sopra menzionato, è utilizzabile senza restrizioni per la visualizzazione in aree TAV ristrette, come ad esempio gli isolatori, in combinazione con attrezzature adeguate dal punto di vista aerodinamico.
– La nebbia d'acqua è adatta solo in modo limitato per la visualizzazione in aree TAV ristrette in combinazione con l'attrezzatura utilizzata.
– La visualizzazione del flusso nell'ambiente GMP serve come prova alle autorità che le condizioni di flusso soddisfano i requisiti dell'Allegato 1. Per questo motivo, una visualizzazione che rappresenti le condizioni di flusso effettive è di particolare importanza.
– La simulazione CFD può già nella fase di progettazione contribuire a garantire che i sistemi di aria pulita soddisfino i requisiti aerodinamici. Ciò evita deviazioni nella visualizzazione del flusso durante la qualificazione. Questo risparmia tempo e costi.

Fonti:

1) Le regole che regolano i medicinali nell'Unione Europea Volume 4 Linee guida UE per le Buone Pratiche di Fabbricazione per medicinali umani e veterinari, Allegato 1, Produzione di medicinali sterili GMP = Buona Pratica di Fabbricazione.
2) STZ EURO: Pubblicazioni Whitepaper, stz-euro.de/veroeffentlichungen/?_sfm_type=Whitepaper.
3) Aree con flusso di spostamento a turbolenza ridotta (TAV), spesso anche chiamate flusso laminare.
4) P. Moschberger: Confronto tra le condizioni di flusso determinate sperimentalmente e numericamente in un sistema di aria pulita con flusso di spostamento a turbolenza ridotta, febbraio 2023.
5) VDI 2083 foglio 3: Tecnica delle camere bianche, misurazione, agosto 2022.
6) Andreas Kaupp; Dietmar Thierer: Studio sul comportamento dei traccianti in condizioni di flusso come quelle presenti nelle camere bianche. Tesi di laurea, agosto 1996.
7) Günther Schaidt Safex Chemie GmbH: Scheda tecnica del fluido nebbioso Safex® Extra Clean F&D. gennaio 2020.
8) N. Otto, M. Kuhn: Tecnica di misurazione delle camere bianche. Le modifiche più importanti alla linea guida completamente rivista VDI 2083 foglio 3. TechnoPharm 12, Nr. 2, 92–101 (2022).

Autore

Dipl.-Ing.(FH) Michael Kuhn, insieme a Benjamin Pfändler, dirige il Centro di Trasferimento Steinbeis per l'energia, l'ambiente e la tecnologia delle camere bianche (STZ EURO) a Offenburg.

Ha contribuito come presidente alla definizione delle linee guida VDI 2083 foglio 19 (Tenuta delle camere bianche) e VDI 2083 foglio 4.2 (Efficienza energetica). Recentemente ha promosso la nuova VDI 2083 foglio 3. Fino al 2019 è stato docente incaricato di tecnologia delle camere bianche e di ventilazione presso le università di Offenburg e Nordovest della Svizzera. Inoltre, è consulente pubblico e perito ufficiale in tecnologia dell'aria e condizionamento, in particolare per le camere bianche.