Intervention ciblée dans le métabolisme des bactéries

Modèle 3D de l'interaction entre l'enzyme IspD de Pseudomonas aeruginosa et l'un des inhibiteurs développés. / Modèle 3D de l'interaction entre l'enzyme IspD de Pseudomonas aeruginosa et l'un des inhibiteurs développés.

Les antibiotiques sont une arme à double tranchant – ils doivent être aussi toxiques que possible pour les bactéries pathogènes tout en étant inoffensifs pour les cellules du corps humain. Une équipe de recherche internationale dirigée par l'Institut Helmholtz de Recherche Pharmaceutique Saarland (HIPS) a désormais développé des candidats-médicaments qui parviennent précisément à cela. Les nouvelles molécules ciblent une voie métabolique qui n'existe que dans les cellules bactériennes, épargnant ainsi les cellules humaines. Les résultats de cette recherche ont été publiés par l'équipe dans la revue spécialisée Angewandte Chemie International Edition.

Les cellules bactériennes diffèrent fondamentalement dans leur structure des cellules animales et humaines. Par exemple, les bactéries possèdent des parois cellulaires stables, tandis que les cellules humaines ne sont entourées que d'une simple membrane. Lorsqu’un composé agit sur la structure de la paroi cellulaire, seules les cellules bactériennes sont affectées. Ce principe constitue une base importante dans le développement des antibiotiques, car ceux-ci doivent cibler uniquement les bactéries pathogènes, sans nuire à l’homme lui-même. Une équipe de recherche dirigée par la responsable du département HIPS, la professeure Anna Hirsch, a examiné une différence moins évidente et jusqu’ici non exploitée en pharmacie entre les bactéries et l’humain : la voie du méthylérythritol phosphate, appelée voie MEP. Le HIPS est un site du Centre Helmholtz de Recherche sur les Infections (HZI), en collaboration avec l’Université de la Sarre.

La voie MEP est un composant essentiel du métabolisme énergétique de plusieurs bactéries, notamment la souche pathogène hospitalière Pseudomonas aeruginosa. Si cette voie est bloquée chez les bactéries, par exemple par un composé actif, celles-ci ne peuvent plus produire une série de substances vitales et meurent par la suite. Chez les cellules humaines, la voie MEP n’existe pas, elles ne sont donc pas affectées par le composé. Lors de la recherche d’un tel composé, l’équipe de Hirsch, en collaboration avec le groupe de Franck Borel (Université de Grenoble), a analysé en détail chaque étape de la voie MEP dans le cadre d’un consortium financé par l’Union européenne. L’attention s’est portée sur l’enzyme IspD, responsable de la troisième étape de la voie MEP. Les chercheurs ont réussi pour la première fois à résoudre la structure cristalline de IspD provenant de P. aeruginosa, ce qui leur a permis d’obtenir des insights approfondis sur sa structure. Grâce à ces informations, l’équipe a pu étudier précisément comment un fragment chimique spécifique se lie à l’enzyme. Cette structure de complexe a permis de concevoir des dérivés optimisés, exploitant encore mieux la poche de liaison et se liant plus fortement à l’enzyme.

« Les fragments que nous avons synthétisés se lient parfaitement à leur protéine cible IspD, et leurs autres propriétés pharmaceutiques offrent une base prometteuse pour le développement de nouveaux médicaments », déclare Eleonora Diamanti, gestionnaire de projet du consortium et aujourd’hui professeure assistante à l’Université de Bologne. Hirsch, qui occupe également une chaire de Chimie Médicale à l’Université de la Sarre, précise : « Ce qui rend ces molécules récemment développées si particulières, c’est qu’elles ciblent IspD, une cible encore inexploitées par aucun médicament actuellement sur le marché. C’est la seule façon pour nous de garantir qu’un potentiel nouvel antibiotique agira également contre les agents pathogènes déjà résistants à la plupart des traitements classiques. »

Actuellement, Hirsch et son équipe travaillent déjà à l’amélioration des nouvelles molécules. Parmi leurs démarches figurent une collaboration étroite avec le futur cluster d’excellence nextAID³, où des cibles peu étudiées comme IspD joueront également un rôle important. Les prochaines étapes incluent des études d’efficacité sur des bactéries ainsi que l’optimisation de l’efficacité et d’autres paramètres pharmaceutiques.

Publication originale :

Daan Willocx, Lucia D'Auria, Danica Walsh, Hugo Scherer, Alaa Alhayek, Mostafa M. Hamed, Franck Borel, Eleonora Diamanti, Anna K. H. Hirsch. Découverte de fragments par criblage cristallographique aux rayons X ciblant le site de liaison CTP de IspD de Pseudomonas aeruginosa. Angewandte Chemie (2025) DOI : 10.1002/anie.202414615