Gerichte Eingriff in den Stoffwechsel van Bacteriën

3D-model van de interactie tussen het enzym IspD van Pseudomonas aeruginosa en een van de ontwikkelde remmers. / 3D-model van de interactie tussen het enzym IspD van Pseudomonas aeruginosa en een van de ontwikkelde remmers.

Antibiotica zijn een tweesnijdend zwaard – ze moeten zo toxisch mogelijk zijn voor ziekteverwekkende bacteriën en tegelijkertijd onschadelijk voor de cellen van het menselijk lichaam. Een internationaal onderzoeksteam onder leiding van het Helmholtz-Instituut voor Farmaceutisch Onderzoek Saarland (HIPS) heeft nu werkzame stofkandidaten ontwikkeld die precies dat bereiken. De nieuwe moleculen richten zich op een stofwisselingsroute die alleen in bacteriële cellen voorkomt, en sparen zo humane cellen. De resultaten hiervan heeft het team gepubliceerd in het vakblad Angewandte Chemie International Edition.

Bacteriële cellen verschillen fundamenteel in hun structuur van dierlijke en menselijke cellen. Zo beschikken bacteriën bijvoorbeeld over stevige celwanden, terwijl humane cellen slechts omgeven zijn door een eenvoudige membraan. Wanneer een werkzame stof ingrijpt in de structuur van de celwand, zijn dus alleen bacteriële cellen getroffen. Dit principe vormt een belangrijke basis bij de ontwikkeling van antibiotica, omdat deze alleen de ziekteverwekkende bacteriën moeten aanvallen, niet de mens zelf. Een onderzoeksteam onder leiding van HIPS-afdelingshoofd Prof. Anna Hirsch heeft op zoek naar nieuwe werkzame stoffen nu een iets minder voor de hand liggend en tot nu toe farmaceutisch niet benut verschil tussen bacteriën en mensen onder de loep genomen: de zogenaamde Methylerythritol-Phosphaatroute, kortweg MEP-route. HIPS is een locatie van het Helmholtz Centrum voor Infectieonderzoek (HZI) in samenwerking met de Universiteit van Saarland.

De MEP-route is een essentieel onderdeel van het energiemetabolisme van meerdere bacteriën, waaronder ook de ziekenhuisbacterie Pseudomonas aeruginosa. Wanneer de MEP-route in bacteriën wordt geblokkeerd, bijvoorbeeld door een werkzame stof, kunnen deze een reeks levensnoodzakelijke natuurlijke stoffen niet meer produceren en sterven ze vervolgens af. In humane cellen komt de MEP-route niet voor, dus deze zouden door de werkzame stof niet worden getroffen. Bij de zoektocht naar zo'n werkzame stof heeft Hirschs team samen met de groep van Franck Borel (Universiteit Grenoble) in het kader van een door de Europese Unie gefinancierd consortium de afzonderlijke stappen van de MEP-route zeer nauwkeurig geanalyseerd. In het bijzonder stond het enzym IspD centraal, dat verantwoordelijk is voor de derde stap in de MEP-route. De onderzoekers zijn er voor het eerst in geslaagd een kristalstructuur van IspD uit P. aeruginosa op te lossen en daarmee diepgaande inzichten te verkrijgen in de structurele opbouw ervan. Met behulp van de verkregen informatie kon het team gericht onderzoeken hoe een specifiek chemisch fragment zich aan het enzym bindt. Deze zogenaamde complexstructuur heeft het ontwerp mogelijk gemaakt van geoptimaliseerde derivaten die de bindingszak nog beter benutten en daardoor sterker aan het enzym binden.

“De door ons gesynthetiseerde fragmenten binden uitstekend aan hun doel-eiwit IspD en ook hun verdere farmaceutische eigenschappen bieden een veelbelovende basis voor de ontwikkeling van nieuwe werkzame stoffen,” zegt Eleonora Diamanti, projectmanager van het consortium en inmiddels assistent-professor aan de Universiteit van Bologna. Hirsch, die ook een leerstoel voor Medische Chemie aan de Universiteit van Saarland bekleedt, zegt: “Wat de nieuw ontwikkelde moleculen zo bijzonder maakt, is dat ze een doelwit adresseren dat tot nu toe nog niet door een op de markt verkrijgbaar medicijn werd gebruikt. Alleen zo kunnen we garanderen dat een potentieel nieuw antibioticum ook tegen de ziekteverwekkers werkt die al resistent zijn geworden tegen de meeste gangbare werkzame stoffen.”

Momenteel werken Hirsch en haar team al aan de verdere ontwikkeling van de nieuwe moleculen. Daarbij vertrouwen ze onder andere op een nauwe samenwerking met het geplande excellencencluster nextAID³, waarin ook weinig onderzochte doelstructuren zoals IspD een belangrijke rol zullen spelen. De volgende stappen omvatten effectiviteitsstudies op bacteriën en de optimalisatie van de werkzaamheid en andere farmaceutische parameters.

Oorspronkelijke publicatie:

Daan Willocx, Lucia D'Auria, Danica Walsh, Hugo Scherer, Alaa Alhayek, Mostafa M. Hamed, Franck Borel, Eleonora Diamanti, Anna K. H. Hirsch. Fragment Discovery by X-Ray Crystallographic Screening Targeting the CTP Binding Site of Pseudomonas Aeruginosa IspD. Angewandte Chemie (2025) DOI: 10.1002/anie.202414615