Célzott beavatkozás a baktériumok anyagcseréjébe

3D-modell az Enzím IspD és a Pseudomonas aeruginosa-ból származó inhibitor egyikével való kölcsönhatásról. / 3D modell az enzim IspD és a Pseudomonas aeruginosa-ból származó egyik fejlesztett inhibitor közötti kölcsönhatásról.

Azitrozidok kétélű kard – azoknak minél toxikusabbnak kell lenniük a kórokozó baktériumok számára, ugyanakkor ártalmatlannak az emberi sejtek számára. Egy nemzetközi kutatócsoport, a Helmholtz Gyógyszerkutató Intézete Saarlandban (HIPS) vezetésével, most olyan hatóanyag-kandidátokat fejlesztett ki, amelyek pontosan ezt érik el. Az új molekulák egy olyan anyagcsere-útvonalra irányulnak, amely kizárólag baktériumsejtekben fordul elő, így megkímélve az emberi sejteket. Eredményeiket a csapat a Magyar Kémiai Lapok nemzetközi kiadásában publikálta.

A baktériumsejtek szerkezete alapvetően különbözik az állati és emberi sejtekétől. Például a baktériumok stabil sejtfalakkal rendelkeznek, míg az emberi sejtek csupán egy egyszerű membránnal vannak körülvéve. Ha egy hatóanyag beavatkozik a sejtfal felépítésébe, akkor kizárólag a baktériumsejteket érinti. Ez az elv alapvető szerepet tölt be az antibiotikum fejlesztésében, mivel azoknak csak a kórokozó baktériumokat kell megtámadniuk, nem az emberi szervezetet. Egy kutatócsoport, amelyet a HIPS osztályvezetője, Prof. Anna Hirsch vezet, most egy kevésbé nyilvánvaló és eddig gyógyszerészeti szempontból kihasználatlan különbséget vizsgált a baktériumok és az emberek között: az úgynevezett metilerythritol-foszfát útvonalat, röviden MEP-utat. A HIPS a Helmholtz fertőzéskutató központ (HZI) egyik helyszíne, a Saar-menti Egyetemmel együttműködve.

A MEP-út egy alapvető része több baktérium energia-anyagcseréjének, köztük a kórházi fertőzést okozó Pseudomonas aeruginosa baktériumnak is. Ha az MEP-utat blokkolják baktériumokban, például egy hatóanyag révén, azok nem tudnak számos létfontosságú szerves anyagot előállítani, és így elpusztulnak. Az emberi sejtekben nincs MEP-út, így azok nem érintettek a hatóanyagtól. A hatóanyag keresése során Hirsch csapata, Franck Borel (Grenoble-i Egyetem) csoportjával együtt, az Európai Unió által finanszírozott konzorcium keretében pontosan elemezte az MEP-út egyes lépéseit. A fókuszban az IspD enzim állt, amely a MEP-út harmadik lépéséért felelős. A kutatók először sikerült kristalstructúrát oldaniuk az IspD-ből P. aeruginosa baktériumból, így mélyebb betekintést nyertek annak szerkezeti felépítésébe. Az így szerzett információk segítségével a csapat célzottan vizsgálta, hogyan kötődik egy speciális kémiai fragmentum az enzimhez. Ez a szekvencia-komplex lehetővé tette az optimalizált származékok tervezését, amelyek még jobban kihasználják a kötőzsákot, és így erősebben kötődnek az enzimhez.

„Az általunk szintetizált fragmentumok kiválóan kötődnek az IspD célfehérjéhez, és további gyógyszerészeti tulajdonságaik is ígéretes alapot jelentenek új hatóanyagok fejlesztéséhez” – mondja Eleonora Diamanti, a konzorcium projektmenedzsere és a Bologna Egyetem adjunktusa. Hirsch, aki az emberi kémia professzora a Saar-menti Egyetemen, így nyilatkozott: „Az újszerűen kifejlesztett molekulák különlegessége, hogy az IspD-t célozzák meg, amelyet eddig egyik piacon elérhető gyógyszer sem használt. Csak így biztosíthatjuk, hogy egy potenciális új antibiotikum hatékony legyen azokkal a kórokozókkal szemben, amelyek már ellenállóak a legtöbb hagyományos szerrel szemben.”

Jelenleg Hirsch és csapata a új molekulák további fejlesztésén dolgozik. Ennek részeként szoros együttműködésben dolgoznak a tervezett nextAID³ kiválósági központtal, amelyben az IspD-hez hasonló kevésbé kutatott célstruktúrák is fontos szerepet kapnak. A következő lépések között szerepelnek baktériumokon végzett hatékonysági vizsgálatok, valamint a hatékonyság és más gyógyszerészeti paraméterek optimalizálása.

Publikáció eredetije:

Daan Willocx, Lucia D'Auria, Danica Walsh, Hugo Scherer, Alaa Alhayek, Mostafa M. Hamed, Franck Borel, Eleonora Diamanti, Anna K. H. Hirsch. Fragment Discovery by X-Ray Crystallographic Screening Targeting the CTP Binding Site of Pseudomonas Aeruginosa IspD. Angewandte Chemie (2025) DOI: 10.1002/anie.202414615