Intervento mirato nel metabolismo dei batteri

Modello 3D dell'interazione tra l'enzima IspD di Pseudomonas aeruginosa e uno degli inibitori sviluppati. / 3D model of the interaction between the enzyme IspD from Pseudomonas aeruginosa and one of the developed inhibitors.

Gli antibiotici sono una lama a doppio taglio – devono essere il più possibile tossici per i batteri patogeni e allo stesso tempo innocui per le cellule del corpo umano. Un team di ricerca internazionale guidato dall'Istituto Helmholtz per la Ricerca Farmaceutica Saarland (HIPS) ha sviluppato candidati a principi attivi che riescono esattamente in questo. Le nuove molecole mirano a una via metabolica presente solo nelle cellule batteriche, risparmiando così le cellule umane. I risultati sono stati pubblicati dal team sulla rivista specializzata Angewandte Chemie International Edition.

Le cellule batteriche differiscono strutturalmente in modo fondamentale dalle cellule animali e umane. Ad esempio, i batteri possiedono pareti cellulari stabili, mentre le cellule umane sono circondate da una semplice membrana. Quando un principio attivo interferisce con la struttura della parete cellulare, sono colpite solo le cellule batteriche. Questo principio costituisce una base importante nello sviluppo di antibiotici, poiché devono aggredire solo i batteri patogeni e non l'essere umano stesso. Un team di ricerca guidato dalla responsabile della sezione HIPS, Prof.ssa Anna Hirsch, ha ora analizzato un differenza tra batteri e umani, finora poco sfruttata in farmacologia: il cosiddetto percorso del Methylerythritol-Phosphat, abbreviato in percorso MEP. HIPS è una sede del Centro Helmholtz per la Ricerca sulle Infezioni (HZI), in collaborazione con l'Università del Saarland.

Il percorso MEP è una componente essenziale nel metabolismo energetico di diversi batteri, tra cui anche il ceppo patogeno dell'ospedale Pseudomonas aeruginosa. Se il percorso MEP viene bloccato nei batteri, ad esempio da un principio attivo, questi non possono più produrre una serie di sostanze naturali vitali e muoiono di conseguenza. Nelle cellule umane, il percorso MEP non esiste, quindi queste non sono interessate dal principio attivo. Per cercare un tale principio, il team di Hirsch, insieme al gruppo di Franck Borel (Università di Grenoble), ha analizzato con precisione ogni fase del percorso MEP nell'ambito di un consorzio finanziato dall'Unione Europea. Al centro dell'attenzione c'era l'enzima IspD, responsabile del terzo passaggio del percorso MEP. Per la prima volta, i ricercatori sono riusciti a risolvere la struttura cristallina di IspD di P. aeruginosa, ottenendo così approfondimenti sulla sua struttura. Con le informazioni acquisite, il team ha potuto studiare come un frammento chimico specifico si leghi all'enzima. Questa cosiddetta struttura del complesso ha permesso di progettare derivati ottimizzati, che sfruttano meglio la tasca di legame e si legano più saldamente all'enzima.

“I frammenti che abbiamo sintetizzato si legano perfettamente alla loro proteina bersaglio IspD e anche le loro proprietà farmacologiche rappresentano una base promettente per lo sviluppo di nuovi principi attivi”, afferma Eleonora Diamanti, responsabile del progetto del consorzio e ora assistente professore all'Università di Bologna. Hirsch, che ricopre anche una cattedra di Chimica Medica all'Università del Saarland, dice: “Ciò che rende particolarmente innovativi i nuovi molecole è il fatto che puntano a IspD, un bersaglio finora non sfruttato da alcun farmaco disponibile sul mercato. Solo così possiamo garantire che un potenziale nuovo antibiotico sia efficace anche contro i patogeni già resistenti alla maggior parte dei farmaci convenzionali.”

Attualmente, Hirsch e il suo team stanno lavorando allo sviluppo ulteriore delle nuove molecole. Tra le altre cose, collaborano strettamente con il prossimo cluster di eccellenza nextAID³, in cui strutture bersaglio poco studiate come IspD avranno un ruolo importante. I prossimi passi prevedono studi di efficacia sui batteri e l'ottimizzazione dell'efficacia e di altri parametri farmacologici.

Pubblicazione originale:

Daan Willocx, Lucia D'Auria, Danica Walsh, Hugo Scherer, Alaa Alhayek, Mostafa M. Hamed, Franck Borel, Eleonora Diamanti, Anna K. H. Hirsch. Fragment Discovery by X-Ray Crystallographic Screening Targeting the CTP Binding Site of Pseudomonas Aeruginosa IspD. Angewandte Chemie (2025) DOI: 10.1002/anie.202414615