Cílený zásah do metabolismu bakterií

3D model interakce mezi enzymem IspD z Pseudomonas aeruginosa a jedním z vyvinutých inhibitorů. / 3D model interakce mezi enzymem IspD z Pseudomonas aeruginosa a jedním z vyvinutých inhibitorů.

Antibiotika jsou dvojsečný meč – měla by být co nejvíce toxická pro škodlivé bakterie a zároveň neškodná pro buňky lidského těla. Mezinárodní výzkumný tým vedený Helmholtzovým institutem pro farmaceutický výzkum Saarlandu (HIPS) nyní vyvinul kandidáty na účinné látky, kterým se to právě daří. Nové molekuly cílí na metabolickou dráhu, která se vyskytuje pouze v bakteriálních buňkách, a tak šetří lidské buňky. Výsledky svého výzkumu tým publikoval v odborném časopise Angewandte Chemie International Edition.

Bakteriální buňky se v základní struktuře zásadně liší od živočišných a lidských buněk. Například bakterie mají stabilní buněčné stěny, zatímco lidské buňky jsou obklopeny pouze jednoduchou membránou. Pokud účinná látka zasáhne do struktury buněčné stěny, jsou tímto zasaženy pouze bakteriální buňky. Tento princip je důležitým základem při vývoji antibiotik, protože mají útočit pouze na škodlivé bakterie, nikoli na člověka. Výzkumný tým kolem vedoucí HIPS, profesorky Anny Hirschové, se při hledání nových účinných látek zaměřil na méně zjevný a dosud farmaceuticky nevyužívaný rozdíl mezi bakteriemi a lidmi: takzvanou methylerythritol-3-fosfátovou dráhu, zkráceně MEP dráhu. HIPS je jedním z pracovišť Helmholtzova centra pro výzkum infekcí (HZI) ve spolupráci s Univerzitou Saarlandu.

MEP dráha je zásadní součástí energetického metabolismu několika bakterií, včetně nemocničního patogenu Pseudomonas aeruginosa. Pokud je MEP dráha v bakteriích zablokována, například účinnou látkou, nemohou tyto bakterie produkovat řadu životně důležitých přírodních látek a následně hynou. U lidských buněk MEP dráha neexistuje, a proto by na ně účinná látka neměla působit. Při hledání takové látky tým Hirschové spolu s skupinou Francka Borela (Grenobelská univerzita) analyzoval podrobně jednotlivé kroky MEP dráhy v rámci projektu financovaného Evropskou unií. Zaměřili se na enzym IspD, který je zodpovědný za třetí krok v MEP dráze. Výzkumníkům se poprvé podařilo rozluštit krystalovou strukturu IspD z P. aeruginosa a získat tak hluboké poznatky o jeho strukturní stavbě. S využitím těchto informací mohli tým cíleně zkoumat, jak se na enzym váže specifický chemický fragment. Tato tzv. komplexní struktura umožnila navrhnout optimalizované deriváty, které lépe využívají vazebnou kapsu a tím se pevněji váží na enzym.

„Fragmenty, které jsme syntetizovali, se výborně vážou na svůj cílový protein IspD a jejich další farmaceutické vlastnosti představují slibný základ pro vývoj nových účinných látek,“ říká Eleonora Diamanti, projektová manažerka konsorcia a nyní docentka na Univerzitě Bologna. Hirschová, která má také profesuru pro lékařskou chemii na Univerzitě Saarlandu, dodává: „To, co dělá nově vyvinuté molekuly tak výjimečnými, je fakt, že cílí na IspD, což je dosud žádný dostupný lék na trhu nevyužíval. Jen tak můžeme zajistit, že potenciální nové antibiotikum bude účinné i proti patogenům, které jsou již rezistentní vůči většině běžných léků.“

V současnosti Hirschová a její tým již pracují na dalším vývoji nových molekul. Mezi jejich kroky patří například úzká spolupráce s plánovaným excelentním clusterem nextAID³, v němž mají hrát důležitou roli i méně zkoumané cílové struktury, jako je IspD. Dalšími kroky jsou studie účinnosti na bakteriích a optimalizace účinnosti a dalších farmaceutických parametrů.

Originální publikace:

Daan Willocx, Lucia D'Auria, Danica Walsh, Hugo Scherer, Alaa Alhayek, Mostafa M. Hamed, Franck Borel, Eleonora Diamanti, Anna K. H. Hirsch. Fragment Discovery by X-Ray Crystallographic Screening Targeting the CTP Binding Site of Pseudomonas Aeruginosa IspD. Angewandte Chemie (2025) DOI: 10.1002/anie.202414615