Ukierunkowane ingerencje w metabolizm bakterii

Model 3D interakcji między enzymem IspD z Pseudomonas aeruginosa a jednym z opracowanych inhibitorów. / 3D model interakcji między enzymem IspD z Pseudomonas aeruginosa a jednym z opracowanych inhibitorów.

Antybiotyki to miecz obosieczny – powinny być jak najbardziej toksyczne dla bakterii chorobotwórczych, a jednocześnie nieszkodliwe dla komórek ludzkiego ciała. Międzynarodowy zespół badawczy pod kierownictwem Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) opracował właśnie kandydatów na leki, którym to się udaje. Nowe cząsteczki celują w szlak metaboliczny, który występuje wyłącznie w komórkach bakteryjnych, chroniąc tym samym komórki ludzkie. Wyniki swoich badań opublikował zespół w czasopiśmie Angewandte Chemie International Edition.

Komórki bakteryjne różnią się zasadniczo od komórek zwierzęcych i ludzkich w budowie. Na przykład bakterie posiadają stabilne ściany komórkowe, podczas gdy komórki ludzkie są otoczone jedynie prostą błoną. Gdy substancja czynna ingeruje w strukturę ściany komórkowej, są nią dotknięte wyłącznie komórki bakteryjne. To zasada stanowi ważną podstawę przy opracowywaniu antybiotyków, ponieważ mają one atakować jedynie bakterie chorobotwórcze, a nie sam organizm człowieka. Zespół badawczy kierowany przez prof. Annę Hirsch z HIPS, poszukując nowych substancji czynnych, przyjrzał się mniej oczywistemu i dotąd nie wykorzystywanemu w farmacji różnicom między bakteriami a ludźmi: tzw. szlakowi metylerytrolo-4-fosforanowemu, skrótowo MEP. HIPS jest ośrodkiem Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) we współpracy z Uniwersytetem Saarlandu.

Szlak MEP jest kluczowym elementem metabolizmu energetycznego w wielu bakteriach, w tym także w szpitalnym patogenie Pseudomonas aeruginosa. Zablokowanie tego szlaku w bakteriach, na przykład przez substancję czynną, uniemożliwia im produkcję szeregu niezbędnych do życia substancji i prowadzi do ich śmierci. W komórkach ludzkich szlak MEP nie występuje, więc nie są one na niego narażone. Poszukując takiej substancji, zespół Hirsch, we współpracy z grupą Francka Borela (Uniwersytet Grenoble), w ramach finansowanego przez Unię Europejską konsorcjum dokładnie przeanalizował poszczególne kroki szlaku MEP. W centrum zainteresowania znalazł się enzym IspD, odpowiedzialny za trzeci etap tego szlaku. Naukowcom udało się po raz pierwszy wyznaczyć strukturę krystaliczną IspD z P. aeruginosa, co pozwoliło na głębsze zrozumienie jego struktury. Na podstawie uzyskanych informacji zespół zbadał, jak specyficzny fragment chemiczny wiąże się z enzymem. Ta tzw. struktura kompleksu umożliwiła projektowanie zoptymalizowanych pochodnych, które jeszcze lepiej wykorzystują kieszeń wiążącą i tym samym silniej wiążą się z enzymem.

„Fragmenty, które syntetyzowaliśmy, doskonale wiążą się z docelowym białkiem IspD, a ich dalsze właściwości farmaceutyczne stanowią obiecującą podstawę do opracowania nowych leków” – mówi Eleonora Diamanti, menedżerka projektu konsorcjum i obecnie adiunktka na Uniwersytecie Bologna. Hirsch, która pełni również funkcję profesora chemii medycznej na Uniwersytecie Saarlandu, dodaje: „To, co wyróżnia nowo opracowane cząsteczki, to fakt, że celują w IspD, który dotąd nie był wykorzystywany przez żaden dostępny na rynku lek. Tylko w ten sposób możemy zapewnić, że potencjalny nowy antybiotyk będzie skuteczny także przeciwko patogenom, które już stały się odporne na większość konwencjonalnych środków.”

Obecnie Hirsch i jej zespół pracują nad dalszym rozwojem nowych cząsteczek. W tym celu współpracują m.in. z planowanym klastrem ekscelencji nextAID³, w którym również będą odgrywały ważną rolę mało zbadane struktury docelowe, takie jak IspD. Kolejne kroki to badania skuteczności na bakteriach oraz optymalizacja działania i innych parametrów farmaceutycznych.

Oryginalna publikacja:

Daan Willocx, Lucia D'Auria, Danica Walsh, Hugo Scherer, Alaa Alhayek, Mostafa M. Hamed, Franck Borel, Eleonora Diamanti, Anna K. H. Hirsch. Fragment Discovery by X-Ray Crystallographic Screening Targeting the CTP Binding Site of Pseudomonas Aeruginosa IspD. Angewandte Chemie (2025) DOI: 10.1002/anie.202414615