Intervención dirigida en el metabolismo de las bacterias

Modelo 3D de la interacción entre la enzima IspD de Pseudomonas aeruginosa y uno de los inhibidores desarrollados.

Los antibióticos son una espada de doble filo: deben ser lo más tóxicos posible para las bacterias patógenas y al mismo tiempo inofensivos para las células del cuerpo humano. Un equipo de investigación internacional dirigido por el Instituto Helmholtz de Investigación Farmacéutica Saarland (HIPS) ha desarrollado ahora candidatos a fármacos que logran exactamente eso. Las nuevas moléculas apuntan a una vía metabólica que solo se encuentra en las células bacterianas, protegiendo así las células humanas. Sus resultados fueron publicados por el equipo en la revista especializada Angewandte Chemie International Edition.

Las células bacterianas difieren fundamentalmente en su estructura de las células animales y humanas. Por ejemplo, las bacterias tienen paredes celulares estables, mientras que las células humanas están rodeadas solo por una membrana simple. Cuando un fármaco actúa sobre la estructura de la pared celular, solo las células bacterianas se ven afectadas. Este principio es una base importante en el desarrollo de antibióticos, ya que estos deben atacar solo a las bacterias patógenas y no al ser humano. Un equipo de investigación dirigido por la jefa del departamento de HIPS, la profesora Anna Hirsch, ha examinado una diferencia menos obvia y hasta ahora no utilizada en la industria farmacéutica entre bacterias y humanos: la llamada vía del Methylerythritol-Phosphate, abreviada como vía MEP. HIPS es una sede del Centro Helmholtz de Investigación en Infecciones (HZI) en colaboración con la Universidad de Saarland.

La vía MEP es un componente esencial en el metabolismo energético de varias bacterias, incluyendo el germen hospitalario Pseudomonas aeruginosa. Cuando se bloquea la vía MEP en las bacterias, por ejemplo, mediante un fármaco, estas ya no pueden producir una serie de sustancias naturales vitales y mueren como consecuencia. En las células humanas, la vía MEP no existe, por lo que no se ven afectadas por el fármaco. En su búsqueda de un fármaco así, el equipo de Hirsch, junto con el grupo de Franck Borel (Universidad de Grenoble), analizó con gran detalle cada paso de la vía MEP en el marco de un consorcio financiado por la Unión Europea. El enfoque principal fue la enzima IspD, responsable del tercer paso en la vía MEP. Los investigadores lograron por primera vez resolver la estructura cristalina de IspD de P. aeruginosa y obtener así una visión profunda de su estructura. Con la información obtenida, el equipo pudo investigar específicamente cómo se une un fragmento químico particular a la enzima. Esta estructura de complejo permitió diseñar derivados optimizados que aprovechan mejor la cavidad de unión y se unen con mayor fuerza a la enzima.

— "Los fragmentos que sintetizamos se unen de manera excelente a su proteína objetivo IspD y sus otras propiedades farmacéuticas también ofrecen una base prometedora para el desarrollo de nuevos fármacos", dice Eleonora Diamanti, gestora del proyecto del consorcio y actualmente profesora asistente en la Universidad de Bolonia. Hirsch, quien también ocupa una cátedra de Química Médica en la Universidad de Saarland, comenta: — "Lo que hace tan especial a las moléculas desarrolladas recientemente es que abordan un objetivo, IspD, que hasta ahora no ha sido utilizado por ningún medicamento en el mercado. Solo así podemos garantizar que un posible nuevo antibiótico también actúe contra los patógenos que ya son resistentes a la mayoría de los fármacos convencionales".

Actualmente, Hirsch y su equipo ya trabajan en el desarrollo posterior de las nuevas moléculas. Entre otras cosas, colaboran estrechamente con el próximo clúster de excelencia nextAID³, en el que también jugarán un papel importante estructuras objetivo poco investigadas como IspD. Los próximos pasos incluyen estudios de eficacia en bacterias, así como la optimización de la eficacia y otros parámetros farmacéuticos.

Publicación original:

Daan Willocx, Lucia D'Auria, Danica Walsh, Hugo Scherer, Alaa Alhayek, Mostafa M. Hamed, Franck Borel, Eleonora Diamanti, Anna K. H. Hirsch. Descubrimiento de fragmentos mediante cribado cristalográfico por rayos X dirigido al sitio de unión CTP de IspD de Pseudomonas aeruginosa. Angewandte Chemie (2025) DOI: 10.1002/anie.202414615