Demande d'une norme mondiale pour les désinfectants

Tableau 1

Ecolab a examiné les facteurs essentiels qui doivent être pris en compte dans un test d'efficacité désinfectante.

Pour l'industrie et les fabricants de désinfectants, il est temps de définir des lignes directrices pour l'évaluation des produits adaptés aux salles blanches pharmaceutiques, déclare Tim Sandle en collaboration avec Ecolab Life Sciences.

Le maintien de la propreté dans un environnement de production pharmaceutique dépend du programme de nettoyage et de désinfection de l'établissement, qui suppose la sélection des désinfectants appropriés, leur application correcte et une évaluation de leur capacité à inactiver ou éliminer les bactéries et les champignons.

Les désinfectants présentent une variété de propriétés, incluant leur spectre d'action, leur mode d'action ainsi que leur efficacité. De même, les produits chimiques sont souvent classés en groupes selon leur nature chimique, leur spectre d'action ou leur mode d'action. L'efficacité est évaluée par des tests de performance des désinfectants.

Un problème rencontré par les utilisateurs réside dans le grand nombre de normes différentes (souvent contradictoires), ainsi que dans des critères d'acceptation divergents et souvent irréalistes. Pour ceux qui œuvrent dans le secteur pharmaceutique et de la santé, une approche globale applicable à ces secteurs est nécessaire.

Le département Life Sciences d'Ecolab a développé une nouvelle approche pour répondre à ce besoin. Les aspects clés de cette approche utile sont abordés dans cet article.

Pourquoi l'évaluation de l'efficacité des désinfectants est importante

L'aptitude d'un désinfectant est démontrée par des tests de performance montrant qu'il peut réduire la charge microbienne totale dans une zone de fabrication pharmaceutique. Les principales évaluations comprennent des essais en suspension, des tests de surface et des essais sur le terrain.

L'essai sur le terrain constitue la dernière étape du processus de qualification et consiste principalement en une évaluation des données de surveillance environnementale. Les tests en suspension et sur surface sont généralement considérés comme des éléments fondamentaux des évaluations de l'efficacité des désinfectants.

Parmi ces deux, le test sur surface est le plus robuste. Alors que pour les essais en suspension, des données fournisseurs peuvent être utilisées, la réalisation d’un test de surface est généralement attendue de la part de l'utilisateur. Le test sur surface est celui prescrit par les autorités réglementaires, tel que défini dans le document PI007 du Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S).

L'Amérique du Nord et l'Europe ont des approches différentes, et les lignes directrices des associations professionnelles ne sont pas uniformes. Cette diversité de méthodes crée de la confusion.

Le test sur surface consiste à inoculer des échantillons représentatifs de surfaces de fabrication avec une sélection d'organismes microbiens. Un désinfectant est appliqué sur ces surfaces inoculées et laissé en contact pendant une durée déterminée, après quoi les organismes survivants sont récupérés.

Le nombre d'organismes présents dans les échantillons de test (exposés au désinfectant) est comparé au nombre dans un témoin non traité. La réussite de la validation qualifie le désinfectant dont l'efficacité a été évaluée.

Lors de la réalisation des tests de surface, il a été constaté qu'il n'existe pas d'« approche universelle » pour l'évaluation de l'efficacité des désinfectants. Il existe des différences tant dans les approches entre l'Amérique du Nord et l'Europe que dans les lignes directrices des associations professionnelles. Cette diversité crée de la confusion chez les utilisateurs et peut conduire à des niveaux de test inadéquats. Voici quelques-unes de ces différences :

Différences mondiales dans les tests d'efficacité

Les règlements GMP de l'UE comme ceux de la FDA aux États-Unis soulignent tous deux l'importance pour le fabricant de médicaments d’évaluer l’efficacité des désinfectants utilisés, avec diverses directives guidant les microbiologistes dans ce processus.
L'utilisateur peut choisir parmi les recommandations du CEN (European Committee for Standardization), de l'AOAC (Association of Official Analytical Chemists International) ou de l'ASTM (American Society for Testing and Materials) (Amérique du Nord). Ou il peut se référer à une organisation spécialisée ou à des compendiums non contraignants, comme le USP 40-NF35, chapitre <1072>. Ces normes et lignes directrices sont contradictoires et ne conviennent pas entièrement aux salles blanches pharmaceutiques.

Les différences concernent notamment les organismes recommandés (souvent différentes espèces), la taille des échantillons de surface, les quantités d'inoculum admissibles, la méthode de récupération, la présence de substances perturbatrices, si des interventions physiques (frottement) sont autorisées, le début des phases de charge microbienne, et la réduction des protocoles (de 4 à 3 protocoles). En plus du répertoire standard des cultures préparées, il est également conseillé de tester les organismes isolés dans l'établissement conformément aux exigences réglementaires.

Il est important de noter que ces normes sont multi-industrielles (impliquant des industries où un haut degré de contamination microbienne est attendu). L'absence d'une approche universelle entraîne confusion chez les utilisateurs et un désordre réglementaire. De plus, cela conduit souvent à une surévaluation des critères d'acceptation.

Pour l'industrie et les fabricants de désinfectants, il est temps de trouver une nouvelle solution à ce problème réglementaire, adaptée aux médicaments. Une telle approche a été proposée par Ecolab Life Sciences dans le cadre du programme Validex.

Validex : l'approche d'Ecolab

Lors de l'élaboration d'un cadre pour un standard mondial, Ecolab a examiné les facteurs essentiels à prendre en compte dans un test d'efficacité désinfectante pour les salles blanches classifiées et les zones contrôlées mais non classifiées (CNC). Les facteurs clés sont :
- Les micro-organismes utilisés doivent refléter ceux généralement trouvés dans les établissements pharmaceutiques
- Les réductions visées doivent correspondre au niveau de contamination habituel dans ces environnements
- Les surfaces contaminées par des micro-organismes doivent représenter celles des salles blanches pharmaceutiques
- Les temps de contact doivent refléter les conditions opérationnelles
- Application de techniques mécaniques
- Soudure (propreté des surfaces)

Micro-organismes représentatifs

La plaque d’échantillons doit être inoculée avec des micro-organismes couramment présents dans les environnements pharmaceutiques. Parmi les organismes représentatifs soulignés par Ecolab pour les environnements pharmaceutiques, on trouve :
• Staphylococcus aureus
• Staphylococcus epidermidis
• Micrococcus luteus
• Escherichia coli
• Pseudomonas aeruginosa
• Burkholderia cepacia
• Bacillus subtilis
• Candida albicans
• Penicillium chrysogenum
• Aspergillus brasiliensis

Ces organismes reflètent ceux portés par les opérateurs utilisant des systèmes d’eau ou connectés à des transferts d’équipement, ou ceux caractéristiques des champignons courants. De plus, l’efficacité doit aussi être soutenue par des études sur des organismes isolés de l’environnement de fabrication, surtout si ces organismes diffèrent de ceux listés ci-dessus. Les facteurs à considérer pour le choix de ces organismes incluent :
• La vérification que tous les locaux de processus (de classe A à D) sont contrôlés.
• La vérification des données des systèmes d’eau utilisés pour diluer les désinfectants.
• La garantie que la vérification couvre une période suffisamment longue pour prendre en compte des variables saisonnières.

Ces vérifications doivent être effectuées régulièrement, par exemple chaque année.

Échantillons microbiens appropriés

Les critères pour la population cible doivent refléter les limites maximales admissibles en micro-organismes recommandées par les autorités, tout en étant suffisamment élevées pour montrer une réduction logarithmique. Par exemple, le niveau maximal autorisé dans une salle blanche de GMP classe D est de 100 UFC. Dans ce contexte, utiliser un inoculum de 10^6 cellules ou plus en début d’échantillon pour rechercher une réduction de 6 logs serait peu pertinent.

Une autre raison pour fixer des seuils réalistes est que les organismes de test cultivés en laboratoire sont généralement en bonne santé et en phase de croissance logarithmique, ce qui les rend plus résistants que ceux présents dans l’environnement de salle blanche, souvent non en croissance et soumis à des stress externes. Il est donc crucial de définir des critères d’acceptation appropriés et réalistes pour éviter de surcharger ou de sous-évaluer les produits. Sur cette base, les échantillons recommandés (et proposés par Ecolab) sont listés dans le tableau 1.

Les critères d’acceptation mentionnés ci-dessus sont conformes à ceux recommandés dans l’USP <1072>.

Lors de la préparation des cultures microbiennes, la charge initiale doit être suffisamment élevée pour compenser la dilution dans le test et tenir compte d’une perte de viabilité lors du séchage. Ecolab recommande une charge initiale de 1,5 x 10^7 à 5,0 x 10^7 pour les bactéries ; 1,5 x 10^6 à 5,0 x 10^6 pour les champignons et spores bactériennes.

Types de surfaces courantes

Avant de valider l’efficacité du désinfectant, une étude approfondie des matériaux doit être menée, y compris des surfaces présentes dans l’établissement (sols, murs, fenêtres) et des appareils (acier inoxydable, acrylique, PVC, etc.) susceptibles d’être exposés au désinfectant.

Concernant le choix des surfaces courantes, l’approche d’Ecolab consiste à établir un cadre dans lequel il est conseillé aux utilisateurs d’évaluer les facteurs suivants pour sélectionner la surface la plus défavorable :
• Hydrophobicité
• Rugosité de la surface
• Potentiel d’interactions chimiques à la surface
• Propagation
• Risque de contamination (par exemple, le risque est plus élevé sur les surfaces horizontales que sur les verticales, ou sur celles fréquemment touchées)
• Proximité des produits et zones où des activités critiques sont menées

En se basant sur cela, les types de surfaces courantes peuvent inclure :
• Vinyle
• Aluminium
• Sol en époxy
• Verre
• Acier inoxydable
• PVC
• Murs recouverts de polyuréthane
• Plexiglas
• Acrylique
• Polycarbonate
• Gants

La taille du coupon de test doit être standardisée (il est plus facile de récupérer un échantillon plus petit).

Temps de contact

Il est peu utile d’évaluer des désinfectants destinés à tuer des micro-organismes végétatifs avec des temps de contact supérieurs à 5 ou 10 minutes. Une raison pratique : une installation pharmaceutique occupée ne souhaitera pas attendre 60 minutes à chaque application.

Une autre raison, scientifique, est que, compte tenu des changements rapides d’air dans de nombreuses salles blanches, les surfaces traitées sèchent rapidement et aucune ne restera « humide » longtemps, ce qui pourrait nécessiter des applications répétées. Par conséquent, des temps de contact relativement courts doivent être privilégiés.

Action mécanique

La méthode d’application la plus courante pour la plupart des désinfectants consiste à pulvériser et essuyer ou à passer la serpillière (souvent décrite comme impliquant une « action mécanique »).

Les avantages sont évidents : l’essuyage peut augmenter l’efficacité de la désinfection et éliminer physiquement particules, saletés (et résidus), ainsi que micro-organismes (ceux qui sont détachés des surfaces sont plus faciles à tuer). L’activité d’essuyage assure également une distribution contrôlée du désinfectant sur la surface. L’intégration de l’action mécanique est donc essentielle dans l’évaluation de l’efficacité du désinfectant.

Salissure

Les normes de désinfection soulignent les défis liés à la salissure. L’application d’un sol supplémentaire (pour créer des conditions « sales ») ne devrait pas être nécessaire lors de l’évaluation des désinfectants dans une installation pharmaceutique, car ceux-ci doivent être appliqués sur des surfaces propres.

Assurer une norme mondiale pour l’efficacité des désinfectants

Avec la définition par Ecolab de critères clairs, sensés et reproductibles pour l’évaluation des désinfectants destinés aux salles blanches pharmaceutiques, il est maintenant temps que l’industrie et les fabricants de désinfectants se regroupent pour faire en sorte que cette approche devienne la norme de facto dans le secteur.

Cela peut se réaliser par le développement de protocoles par les utilisateurs selon les recommandations, par des fournisseurs proposant ces critères révisés, et surtout en engageant un dialogue avec les régulateurs pour présenter les arguments scientifiques derrière cette démarche et obtenir une acceptation universelle de ce qui doit devenir une norme mondiale pour l’évaluation de l’efficacité des désinfectants appliquée aux produits pharmaceutiques.