Richiesta di uno standard mondiale per i disinfettanti

Tabella 1

Ecolab ha esaminato i fattori essenziali che devono essere catturati all'interno di un test di efficacia del disinfettante.

Per l'industria e i produttori di disinfettanti è giunto il momento di stabilire linee guida per la valutazione dei prodotti adatti alle camere bianche farmaceutiche, afferma Tim Sandle insieme a Ecolab Life Sciences.

Il mantenimento della pulizia in un ambiente di produzione farmaceutica dipende dal programma di pulizia e disinfezione dell'impianto, che prevede la selezione dei disinfettanti appropriati, la loro corretta applicazione e una valutazione della loro capacità di inattivare o eliminare batteri e funghi.

I disinfettanti presentano una vasta gamma di caratteristiche, che includono lo spettro di azione, il meccanismo d'azione e l'efficacia. Allo stesso modo, i prodotti chimici vengono spesso classificati in gruppi in base alla loro natura chimica, allo spettro di azione o al meccanismo d'azione. L'efficacia viene valutata attraverso test di efficacia dei disinfettanti.

Un problema che gli utenti devono affrontare è rappresentato dall'ampia varietà di standard (spesso contraddittori) e dai criteri di accettazione divergenti e spesso irrealistici. Per coloro che operano nel settore farmaceutico e sanitario, è necessario un approccio globale applicabile a questi settori.

Il dipartimento di Scienze della Vita di Ecolab ha sviluppato un nuovo approccio per rispondere a questa esigenza. Gli aspetti principali di questo approccio utile sono discussi in questo articolo.

Perché è importante la valutazione dell'efficacia dei disinfettanti

L'idoneità di un disinfettante viene dimostrata tramite test di performance che evidenziano la capacità del prodotto di ridurre la carica microbica totale presente in un'area di produzione farmaceutica. Le principali verifiche si suddividono in test in sospensione, test su superfici e test sul campo.

Il test sul campo rappresenta l'ultima fase del processo di qualificazione ed è principalmente una valutazione dei dati di monitoraggio ambientale. I test in sospensione e su superfici sono generalmente considerati i test principali per valutare l'efficacia dei disinfettanti.

Tra questi, il test su superfici è il più robusto. Mentre per i test in sospensione si possono utilizzare dati forniti dal fornitore, la conduzione di un test su superficie è normalmente richiesta dall'utente. Questo test è quello previsto dalle autorità di regolamentazione, come stabilito nel documento PI007 del Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S).

Nord America ed Europa adottano approcci diversi e anche le linee guida delle associazioni professionali non sono uniformi. Questa diversità genera confusione.

Nel test su superfici, vengono inoculate campioni rappresentativi di superfici di produzione con una selezione di organismi microbici. Un disinfettante viene applicato sulle superfici inoculate e lasciato in contatto per un tempo stabilito, dopodiché si prelevano gli organismi sopravvissuti.

Il numero di organismi presenti nei campioni di test (esposti al disinfettante) viene confrontato con quello dei campioni di controllo (non esposti al disinfettante). Un risultato positivo di questa validazione qualifica il disinfettante come efficace, in base all'uso valutato.

Durante le prove su superfici, si è riscontrato che non esiste un approccio "universale" per testare l'efficacia dei disinfettanti. Ci sono differenze sia tra Nord America ed Europa, sia nelle linee guida delle associazioni professionali. Questa molteplicità di approcci crea confusione tra gli utenti e può portare a livelli di verifica inadeguati. Di seguito vengono elencate alcune di queste differenze.

Differenze globali nei test di efficacia

Sia nei regolamenti GMP dell'UE che nelle normative FDA degli USA, si sottolinea l'importanza che il produttore valuti l'efficacia dei disinfettanti utilizzati, e sono disponibili diverse linee guida che guidano il microbiologo in questo processo.
L'utente può scegliere tra le direttive del CEN (European Committee for Standardization), dell'AOAC (Association of Official Analytical Chemists International) o dell'ASTM (American Society for Testing and Materials) (Nord America). Oppure può consultare un'organizzazione specializzata o norme non vincolanti, come USP 40-NF35, capitolo <1072>. Queste norme e linee guida sono contraddittorie e non completamente adatte per le camere bianche farmaceutiche.

Le differenze riguardano organismi raccomandati (spesso specie diverse), le dimensioni dei campioni di superficie, le quantità di inoculo consentite, il metodo di recupero del test, la presenza di sostanze interferenti, se sono ammessi interventi fisici (come l'asciugatura), l'inizio delle fasi di carica microbica e la riduzione dei protocolli (da 4 a 3). Oltre al catalogo standard di culture preparate, devono essere testati anche organismi isolati dall'impianto, in conformità ai requisiti delle autorità.

È importante sottolineare che queste norme sono multi-industriali (coinvolgono industrie in cui ci si aspetta un alto livello di contaminazione microbica). La mancanza di un approccio universale genera confusione tra gli utenti e un disordine regolamentare. Inoltre, spesso porta a una sovrastima dei criteri di accettazione.

Per l'industria e i produttori di disinfettanti, è giunto il momento di trovare una soluzione regolamentare nuova, adatta ai farmaci. Un tale approccio è stato proposto da Ecolab Life Sciences nell'ambito del programma Validex.

Validex: l'approccio di Ecolab

- Le micro-organismi utilizzati dovrebbero riflettere quelli comunemente trovati negli ambienti farmaceutici
- Le riduzioni desiderate dovrebbero rispecchiare il livello di contaminazione tipico delle strutture farmaceutiche
- Le superfici contaminate con microorganismi dovrebbero essere rappresentative delle caratteristiche delle superfici nelle camere bianche farmaceutiche
- I tempi di contatto dovrebbero riflettere le condizioni operative
- Applicazione di attività meccaniche
- Saldature (pulizia delle superfici)

Microorganismi rappresentativi

La tavola di campionamento degli organismi dovrebbe includere microrganismi comunemente presenti negli ambienti farmaceutici. Ecolab ha evidenziato alcuni organismi rappresentativi per l'ambiente farmaceutico, tra cui:
• Staphylococcus aureus
• Staphylococcus epidermidis
• Micrococcus luteus
• Escherichia coli
• Pseudomonas aeruginosa
• Burkholderia cepacia
• Bacillus subtilis
• Candida albicans
• Penicillium chrysogenum
• Aspergillus brasiliensis

Questi organismi rappresentano ciò che è tipicamente presente in sistemi idrici, dispositivi collegati o trasferiti, o sono caratteristici di muffe comuni. Inoltre, devono essere supportati studi di efficacia su organismi isolati dall'ambiente di produzione, specialmente se diversi da quelli sopra elencati. I fattori da considerare nella scelta di tali organismi includono:
• Garanzia che tutte le camere di processo siano controllate (da classe A a classe D).
• Verifica dei dati sui sistemi idrici usati per diluire i disinfettanti.
• Assicurarsi che i controlli coprano un periodo sufficientemente lungo per considerare variabili come le fluttuazioni stagionali.

Questi controlli dovrebbero essere effettuati regolarmente, ad esempio annualmente.

Campioni microbiologici appropriati

Per la popolazione target, i criteri dovrebbero riflettere i limiti massimi di microorganismi raccomandati dalle autorità, mantenendo comunque livelli sufficienti per mostrare una riduzione logaritmica. Per esempio, il livello massimo di contaminazione microbiologica consentito in un ambiente GMP di classe D è di 100 UFC. In questa condizione, l'uso di un inoculo di un milione di cellule o più come campione iniziale e la ricerca di una riduzione di 6 log sono poco pratici.

Un altro motivo per stabilire campioni realistici è che gli organismi di prova vengono coltivati come colture di laboratorio sane e inoculati durante la fase di crescita logaritmica. Questi organismi sono generalmente più resistenti rispetto a quelli presenti nelle camere bianche, che spesso non crescono e sono sottoposti a stress ambientali. Pertanto, è importante stabilire criteri di accettazione adeguati e realistici, per evitare di sovraccaricare o sottovalutare i prodotti. In base a questa logica, i campioni raccomandati (e proposti da Ecolab) sono elencati nella Tabella 1.

Le norme di accettazione sopra riportate sono conformi ai criteri raccomandati nel USP <1072>.

Per la produzione di culture microbiche, le inoculi di partenza dovrebbero essere sufficientemente alti per compensare le diluizioni durante il test e considerare una certa perdita di vitalità durante l'essiccazione. Ecolab raccomanda 1,5 x 10^7 - 5,0 x 10^7 per batteri; 1,5 x 10^6 - 5,0 x 10^6 per funghi e spore batteriche.

Tipiche superfici

Prima di iniziare la validazione dell'efficacia del disinfettante, dovrebbe essere condotta un'analisi approfondita dei materiali, inclusi le superfici presenti nell'ambiente (pavimenti, pareti, finestre) e i dispositivi (acciaio inossidabile, acrilico, policloruro di vinile, ecc.) che potrebbero essere esposti al disinfettante.

Per quanto riguarda la scelta delle superfici comuni, l'approccio di Ecolab consiste nel creare una struttura di base in cui si consiglia agli utenti di valutare i seguenti fattori per selezionare le superfici più sfavorevoli:
• Idrofobicità
• Rugosità superficiale
• Potenziale di interazioni chimiche sulla superficie
• Diffusione
• Rischio di contaminazione (ad esempio, il rischio è maggiore su superfici orizzontali rispetto a quelle verticali; anche su superfici frequentemente toccate)
• Vicinanza a prodotti e aree in cui si svolgono attività critiche

Partendo da questi fattori, le superfici comuni possono includere:
• Vinile
• Alluminio
• Pavimentazioni rivestite in epoxy
• Vetro
• Acciaio inossidabile
• PVC
• Pareti rivestite in poliuretano
• Plexiglass
• Acrilico
• Policarbonato
• Guanti

La dimensione del campione di test dovrebbe essere standardizzata (si ottiene un miglior recupero da campioni più piccoli).

Tempi di contatto

Non ha molto senso valutare disinfettanti mirati a uccidere microrganismi vegetativi con tempi di contatto superiori a 5 o 10 minuti. Una ragione pratica è che un impianto farmaceutico occupato non vorrà aspettare 60 minuti ogni volta che applica un disinfettante.

Un'altra ragione è scientifica; considerando i rapidi ricambi d'aria nelle camere bianche e nei dispositivi di trattamento dell'aria, le superfici trattate si asciugheranno rapidamente e nessuna superficie rimarrà "bagnata" per un lungo periodo, rendendo necessarie applicazioni ripetute. Pertanto, si dovrebbero preferire tempi di contatto relativamente brevi.

Azioni meccaniche

Il metodo di applicazione più comune per i disinfettanti su una superficie è tramite spruzzo e strofinamento o mopping (spesso definito come "azione meccanica").

Ci sono evidenti vantaggi in questo, poiché l'azione di strofinamento può aumentare l'efficacia della disinfezione e rimuove fisicamente particelle, materiali di sporco (e residui) e microrganismi (che sono più facilmente uccisi se staccati dalle superfici). L'attività di strofinamento garantisce anche una distribuzione controllata del disinfettante sulla superficie. Per questo motivo, l'inclusione dell'azione meccanica è una componente importante nella valutazione dell'efficacia del disinfettante.

Inquinamento

Gli standard per i disinfettanti evidenziano le sfide legate allo sporco. L'applicazione di sporco aggiuntivo (per creare condizioni "sporche") non dovrebbe essere necessaria quando si valutano i disinfettanti in un impianto farmaceutico, poiché i disinfettanti dovrebbero essere applicati su superfici pulite.

Garantire uno standard globale di efficacia dei disinfettanti

Con Ecolab che ha stabilito criteri chiari, sensati e riproducibili per la valutazione dei disinfettanti da usare nelle camere bianche farmaceutiche, è ora il momento che l'industria e i produttori di disinfettanti si uniscano per assicurare che tale approccio diventi lo standard de facto del settore.

Ciò può avvenire attraverso lo sviluppo di protocolli da parte degli utenti secondo le linee guida raccomandate; la raccomandazione dei criteri rivisti da parte dei fornitori; e, cosa più importante, il coinvolgimento delle autorità di regolamentazione per presentare gli argomenti scientifici alla base di questo approccio e ottenere un riconoscimento universale di quello che deve diventare uno standard globale per i test di efficacia dei disinfettanti applicati ai farmaci.