Żądanie ustanowienia globalnego standardu dla środków dezynfekujących

Tabela 1

Ecolab przeanalizował kluczowe czynniki, które muszą zostać uwzględnione w teście skuteczności środka dezynfekującego.

Dla przemysłu i producentów środków dezynfekcyjnych nadszedł czas na ustalenie wytycznych dotyczących oceny produktów odpowiednich do czystych pomieszczeń farmaceutycznych, mówi Tim Sandle wraz z Ecolab Life Sciences.

Utrzymanie czystości w środowisku produkcji farmaceutycznej zależy od programu czyszczenia i dezynfekcji zakładu, który wymaga wyboru odpowiednich środków dezynfekcyjnych, ich prawidłowego stosowania oraz oceny ich zdolności do inaktywacji lub eliminacji bakterii i grzybów.

Środki dezynfekcyjne wykazują szereg właściwości, które obejmują zakres działania, mechanizm działania oraz skuteczność. Chemikalia te często są również klasyfikowane według grup opartych na ich naturze chemicznej, zakresie działania lub mechanizmie działania. Skuteczność jest oceniana na podstawie testów skuteczności środków dezynfekcyjnych.

Problem, z którym muszą się mierzyć użytkownicy, stanowi duża liczba różnych (często sprzecznych) standardów oraz odmiennych i często nierealistycznych kryteriów akceptacji. Dla tych, którzy działają w branży farmaceutycznej i zdrowotnej, konieczne jest podejście globalne, które będzie miało zastosowanie do tych sektorów.

Departament nauk o życiu w Ecolab opracował nowe podejście, aby sprostać tym potrzebom. Najważniejsze aspekty tego pomocnego podejścia omówione są w tym artykule.

Dlaczego ocena skuteczności środków dezynfekcyjnych jest istotna

Przydatność środka dezynfekcyjnego jest potwierdzana za pomocą testów wydajności, które mają wykazać, że środek jest w stanie zmniejszyć ogólną liczbę mikroorganizmów występujących w obszarze produkcji farmaceutycznej. Główne badania obejmują testy zawiesinowe, testy na powierzchniach oraz testy w terenie.

Test w terenie jest ostatnim elementem procesu kwalifikacji i głównie polega na ocenie danych z monitorowania środowiska. Testy zawiesinowe i na powierzchniach są zazwyczaj uważane za kluczowe w ocenie skuteczności środków dezynfekcyjnych.

Spośród nich test na powierzchni jest najbardziej odporne. Podczas gdy dane od dostawców mogą być użyte w przypadku testów zawiesinowych, przeprowadzenie testu na powierzchni zwykle oczekuje się od użytkownika. Test na powierzchni jest testem wymuszonym przez organy nadzoru, jak określono w dokumencie PI007 Scheme Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S).

Ameryka Północna i Europa stosują różne podejścia, a wytyczne stowarzyszeń zawodowych nie są jednolite. Ta różnorodność podejść powoduje zamieszanie.

Test na powierzchni polega na zainfekowaniu reprezentatywnych próbek powierzchni produkcyjnych wybranymi mikroorganizmami. Środek dezynfekcyjny jest nanoszony na zainfekowane powierzchnie i poddawany kontaktowi na określony czas, po czym zbierane są żyjące organizmy.

Liczba mikroorganizmów z próbek testowych (i tych, na które nałożono środek dezynfekcyjny) jest porównywana z liczbą mikroorganizmów z prób kontrolnych (bez zastosowania środka). Pomyślne zakończenie walidacji kwalifikuje środek dezynfekcyjny, którego skuteczność została oceniona.

Podczas przeprowadzania testów na powierzchniach stwierdzono, że nie istnieje „uniwersalne” podejście do oceny skuteczności środków dezynfekcyjnych. Różnice występują zarówno między podejściami w Ameryce Północnej i Europie, jak i w wytycznych stowarzyszeń zawodowych. Ta różnorodność powoduje zamieszanie wśród użytkowników i prowadzi do nieodpowiednich poziomów testowania. Niektóre z tych różnic wymienione są poniżej.

Globalne różnice w testach skuteczności

Zarówno w przepisach GMP UE, jak i w przepisach FDA USA podkreśla się, jak ważne jest, aby producent leków ocenił skuteczność stosowanych środków dezynfekcyjnych, i dostępne są różne wytyczne, które prowadzą mikrobiologa przez ten proces.
Użytkownik może wybrać spośród wytycznych CEN (European Committee for Standardization), AOAC (Association of Official Analytical Chemists International) lub ASTM (American Society for Testing Materials) (Ameryka Północna). Alternatywnie może skonsultować się z organizacją branżową lub nieobowiązkowymi kompendiami, np. USP 40-NF35, rozdział <1072>. Normy i wytyczne są sprzeczne i nie są w pełni odpowiednie dla czystych pomieszczeń farmaceutycznych.

Różnice obejmują zalecane organizmy (często różne gatunki), rozmiar próbek powierzchniowych, dopuszczalne ilości inokulum, metodę odtwarzania testu, obecność substancji zakłócających, możliwość fizycznych interwencji (np. wycieranie), początek fazy obciążenia mikrobiologicznego oraz ograniczenie protokołów (z 4 do 3 protokołów). Oprócz standardowego katalogu kultur przygotowanych, należy również testować organizmy wyizolowane z zakładu zgodnie z wymogami organów nadzoru.

Ważne jest, aby zauważyć, że te standardy są wielobranżowe (obejmują branże, w których oczekuje się wysokiego poziomu mikrobiologicznej kontaminacji). Brak uniwersalnego podejścia prowadzi do zamieszania wśród użytkowników i zamieszania regulacyjnego. Dodatkowo często skutkuje to nadmiernym ustalaniem kryteriów akceptacji.

Dla przemysłu i producentów środków dezynfekcyjnych nadszedł czas na opracowanie nowego rozwiązania tego problemu regulacyjnego, odpowiedniego dla produktów farmaceutycznych. Takie podejście zostało zaproponowane przez Ecolab Life Sciences w ramach programu Validex.

Validex: Podejście Ecolab

Przy tworzeniu ram, jak powinien wyglądać taki globalny standard, Ecolab przeanalizował kluczowe czynniki, które muszą być uwzględnione w teście skuteczności dezynfekcji dla klasyfikowanych czystych pomieszczeń i powiązanych kontrolowanych, ale nieklasyfikowanych (CNC) obszarów. Najważniejsze czynniki to:
- Mikroorganizmy użyte w testach powinny odzwierciedlać te, które zwykle występują w zakładach farmaceutycznych
- Oczekiwane redukcje powinny odzwierciedlać poziom zanieczyszczenia zwykle obserwowany w takich zakładach
- Powierzchnie zanieczyszczone mikroorganizmami powinny być reprezentatywne pod względem charakterystyki powierzchni w czystych pomieszczeniach farmaceutycznych
- Czas kontaktu powinien odzwierciedlać warunki operacyjne
- Zastosowanie mechanicznych działań
- Lutowanie (czystość powierzchni)

Reprezentatywne mikroorganizmy

Próbki organizmów powinny być zainfekowane mikroorganizmami typowymi dla zakładów farmaceutycznych. Przykłady reprezentatywnych organizmów wyróżnionych przez Ecolab dla środowiska farmaceutycznego to:
• Staphylococcus aureus
• Staphylococcus epidermidis
• Micrococcus luteus
• Escherichia coli
• Pseudomonas aeruginosa
• Burkholderia cepacia
• Bacillus subtilis
• Candida albicans
• Penicillium chrysogenum
• Aspergillus brasiliensis

Organizmy te odzwierciedlają to, co jest przenoszone przez operatorów korzystających z systemów wodnych lub połączonych z transferem urządzeń, lub są charakterystyczne dla typowych grzybów. Ponadto skuteczność powinna być wspierana badaniami organizmów wyizolowanych z środowiska produkcyjnego, zwłaszcza jeśli różnią się od wymienionych powyżej. Czynniki, które należy wziąć pod uwagę przy wyborze takich organizmów, obejmują:
• zapewnienie, że wszystkie pomieszczenia procesowe są sprawdzane (od klasy A do D).
• sprawdzanie danych z systemów wodnych używanych do rozcieńczania środków dezynfekcyjnych.
• zapewnienie, że testy obejmują wystarczająco długi okres, aby uwzględnić zmienne sezonowe.

Tego typu kontrole powinny być przeprowadzane regularnie, na przykład raz w roku.

Odpowiednie próbki mikrobiologiczne

W przypadku docelowej populacji kryteria powinny odzwierciedlać dopuszczalne maksymalne poziomy mikroorganizmów zalecane przez organy, jednocześnie będąc wystarczająco wysokimi, aby wykazać logarytmiczną redukcję. Na przykład najwyższy dopuszczalny poziom mikroorganizmów na powierzchni w czystym pomieszczeniu UE zgodnie z GMP klasy D wynosi 100 KBE. Przy takim założeniu użycie inokulum zawierającego milion komórek lub więcej jako próbki początkowej i dążenie do redukcji o 6 logarytmów jest mało sensowne.

Innym powodem ustalania realistycznych próbek jest fakt, że testowe organizmy są hodowane jako zdrowe kultury laboratoryjne i obciążane w fazie logarytmicznego wzrostu. Takie organizmy są zwykle bardziej odporne niż organizmy w środowisku czystym, które często nie rosną i są narażone na stres zewnętrzny. Dlatego ważne jest ustalenie odpowiednich i realistycznych kryteriów akceptacji, aby produkty nie były nadmiernie lub niepotrzebnie obciążone. Na tej podstawie w tabeli 1 przedstawiono zalecane (i proponowane przez Ecolab) próbki.

Powyższe kryteria akceptacji odpowiadają kryteriom zalecanym w USP <1072>.

Podczas produkcji kultur mikrobiologicznych początkowe inokulum powinno być wystarczająco wysokie, aby zrekompensować rozcieńczone roztwory w teście i uwzględnić pewną utratę żywotności podczas suszenia. Ecolab zaleca od 1,5 x 10^7 do 5,0 x 10^7 dla bakterii; od 1,5 x 10^6 do 5,0 x 10^6 dla grzybów i spór bakterii.

Typowe powierzchnie

Przed rozpoczęciem walidacji skuteczności środka dezynfekcyjnego powinna zostać przeprowadzona szczegółowa analiza materiałów, w tym powierzchni pomieszczeń w zakładzie (podłogi, ściany, okna) oraz urządzeń (stal nierdzewna, akryl, polichlorek winylu itp.), które mogą być narażone na działanie środka dezynfekcyjnego.

W odniesieniu do wyboru typowych powierzchni podejście Ecolab polega na stworzeniu podstawowego schematu, w którym zaleca się użytkownikom ocenę następujących czynników, aby wybrać powierzchnie w najbardziej niekorzystnych warunkach:
• Hydrofilowość
• Chropowatość powierzchni
• Potencjał do reakcji chemicznych na powierzchni
• Rozpowszechnienie
• Ryzyko kontaminacji (np. na powierzchniach poziomych ryzyko jest wyższe niż na pionowych; podobnie na powierzchniach często dotykanych)
• Bliskość produktów i obszarów, w których wykonywane są krytyczne czynności

Na tej podstawie mogą obejmować typowe powierzchnie:
• Winyl
• Aluminium
• Podłoga pokryta epoksydem
• Szkło
• Stal nierdzewna
• PVC
• Ściany pokryte poliuretanem
• Plexiglas
• Akryl
• Poliwęglan
• Rękawice

Rozmiar próbki testowej powinien być standaryzowany (można uzyskać lepszy odzysk z mniejszej próbki).

Czasy kontaktu

Nie ma dużej wartości w ocenie środków dezynfekcyjnych przeznaczonych do zabijania drobnoustrojów wegetatywnych, jeśli czas kontaktu jest dłuższy niż 5 lub 10 minut. Jeden z powodów jest praktyczny; w zatłoczonym zakładzie farmaceutycznym nie będzie chęci czekać 60 minut za każdym razem, gdy stosuje się środek dezynfekcyjny.

Inny powód jest naukowy; ze względu na szybkie wymiany powietrza w wielu czystych pomieszczeniach i urządzeniach do oczyszczania powietrza, powierzchnie szybko wysychają, a żadna powierzchnia nie pozostanie „mokra” przez długi czas, co wymusza konieczność powtarzania aplikacji. Dlatego należy celować w stosunkowo krótkie czasy kontaktu.

Mechaniczne działanie

Sposób aplikacji dla większości środków dezynfekcyjnych na powierzchnię to albo oprysk i wycieranie, albo mopowanie (często określane jako „działanie mechaniczne”).

Ma to wyraźne zalety, ponieważ wycieranie może zwiększyć skuteczność dezynfekcji i fizycznie usuwa cząstki, zanieczyszczenia (resztki) oraz mikroorganizmy (mikroorganizmy odłączone od powierzchni są łatwiejsze do zabicia). Działanie wycierania zapewnia również kontrolowane dostarczanie środka dezynfekcyjnego na powierzchnię. Dlatego włączenie działania mechanicznego jest ważnym elementem oceny skuteczności środka dezynfekcyjnego.

Zanieczyszczenia

Normy dotyczące dezynfekcji opisują wyzwania związane z zabrudzeniem. Zastosowanie dodatkowego zanieczyszczenia (w celu stworzenia „brudnych” warunków) nie powinno być konieczne podczas oceny środków dezynfekcyjnych w zakładzie farmaceutycznym, ponieważ środki dezynfekcyjne powinny być stosowane na czystych powierzchniach.

Zapewnienie globalnego standardu skuteczności dezynfekcji

Po tym, jak Ecolab wyznaczył jasne, sensowne i powtarzalne kryteria oceny środków dezynfekcyjnych do stosowania w czystych pomieszczeniach farmaceutycznych, nadszedł czas, aby przemysł i producenci środków dezynfekcyjnych połączyli siły, aby zapewnić, że takie podejście stanie się de facto standardem branżowym.

Może się to wydarzyć poprzez opracowanie przez użytkowników protokołów zgodnie z zaleceniami; uzyskanie od dostawców rekomendacji zmienionych kryteriów; a co najważniejsze, współpracę z regulatorami w celu przedstawienia naukowych argumentów stojących za tym podejściem i dążenie do powszechnego przyjęcia tego, co musi stać się globalnym standardem testowania skuteczności środków dezynfekcyjnych w zastosowaniu do produktów farmaceutycznych.