Požadavek na celosvětový standard pro dezinfekční prostředky

Tabulka 1

Ecolab přezkoumala základní faktory, které je třeba zachytit v testu účinnosti dezinfekčního prostředku.

Pro průmysl a výrobce dezinfekčních prostředků je na čase stanovit směrnice pro hodnocení produktů vhodných pro farmaceutické čisté prostory, říká Tim Sandle spolu s Ecolab Life Sciences.

Udržování čistoty v prostředí farmaceutické výroby závisí na programu čištění a dezinfekce zařízení, který předpokládá výběr vhodných dezinfekčních prostředků, jejich správné použití a posouzení jejich schopnosti inaktivovat nebo zničit bakterie a houby.

Dezinfekční prostředky mají řadu vlastností, které zahrnují spektrum účinku, mechanismus působení i účinnost. Chemikálie jsou často také rozděleny do skupin podle jejich chemické povahy, spektra účinku nebo mechanismu působení. Účinnost je posuzována prostřednictvím testů účinnosti dezinfekčních prostředků.

Jedním z problémů, kterým uživatelé čelí, je velké množství odlišných (a často si odporujících) standardů spolu s odlišnými a často nerealistickými kritérii přijetí. Pro ty, kteří působí v farmaceutickém a zdravotnickém sektoru, je zapotřebí globální přístup, který bude použitelný v těchto sektorech.

Oddělení Life Sciences od Ecolab vyvinulo nový přístup, který má tento požadavek splnit. Nejvýznamnější aspekty tohoto užitečného přístupu jsou diskutovány v tomto článku.

Proč je důležité testování účinnosti dezinfekčních prostředků

Vhodnost dezinfekčního prostředku je prokazována výkonovými testy, které ukazují, že dezinfekční prostředek dokáže snížit celkový počet mikrobiálních organismů v prostředí farmaceutické výroby. Hlavní vyšetření se dělí na suspensní zkoušky, testy na povrchu a terénní zkoušky.

Terénní zkouška je poslední částí kvalifikačního procesu a především hodnotí data z monitorování prostředí. Suspensní a povrchové testy jsou obecně považovány za klíčové prvky hodnocení účinnosti dezinfekčních prostředků.

Z těchto dvou je nejrobustnější povrchový test. Zatímco u suspensních zkoušek lze použít data od dodavatelů, provádění povrchových testů je obvykle očekáváno od uživatele. Povrchový test je testem stanoveným regulačními orgány, jak je uvedeno v dokumentu PI007 od Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S).

Severní Amerika a Evropa mají odlišné přístupy a i směrnice profesních sdružení nejsou jednotné. Tato rozmanitost přístupů způsobuje zmatek.

Při povrchových testech jsou reprezentativní vzorky výrobních povrchů kontaminovány výběrem mikrobiálních organismů. Dezinfekční prostředek je nanesen na kontaminované povrchy a ponechán na stanovenou dobu kontaktu, po níž jsou odebrány živé organismy.

Počet mikroorganismů získaných z testovacích vzorků (a vystavených dezinfekčnímu prostředku) je porovnán s počtem mikroorganismů z kontrolního vzorku, který nebyl vystaven dezinfekčnímu prostředku. Úspěšné dokončení validace kvalifikuje dezinfekční prostředek, jehož použití bylo hodnoceno.

Při provádění povrchových testů bylo zjištěno, že neexistuje „univerzální“ přístup k hodnocení účinnosti dezinfekčních prostředků. Existují rozdíly jak mezi Severní Amerikou a Evropou, tak v směrnicích profesních sdružení. Tato rozmanitost přístupů způsobuje zmatek u uživatelů a může vést k nevhodným úrovním testování. Některé z těchto rozdílů jsou uvedeny níže.

Globální rozdíly v testech účinnosti

Jak v předpisech EU týkajících se GMP, tak v předpisech FDA v USA je zdůrazněno, jak je důležité, aby výrobce léčiv hodnotil účinnost použitých dezinfekčních prostředků, a jsou k dispozici různé směrnice, které mikrobiologům tento proces usnadňují.
Uživatel si může vybrat mezi směrnicemi CEN (European Committee for Standardization), AOAC (Association of Official Analytical Chemists International) nebo ASTM (American Society for Testing Materials) (Severní Amerika). Nebo se může poradit s odbornou organizací či ne závaznými příručkami, například USP 40-NF35, kapitola <1072>. Tyto normy a směrnice jsou si vzájemně odporující a nejsou zcela vhodné pro farmaceutické čisté prostory.

Rozdíly zahrnují doporučené organismy (často různé druhy organismů); velikost vzorků povrchů; povolené množství inokula; metody obnovy testu; přítomnost rušivých látek; povolené fyzické zásahy (setření); začátek mikrobiálních zátěžových úrovní; a snížení protokolů (4 na 3 protokoly). Kromě standardního seznamu připravených kultur by měly být testovány i organismy izolované z prostředí zařízení v souladu s požadavky regulačních orgánů.

Je důležité poznamenat, že tyto normy jsou multi-industriální (zahrnují odvětví, kde se očekává vysoká míra mikrobiální kontaminace). Nedostatek univerzálního přístupu vede k zmatku u uživatelů a regulatornímu chaosu. Navíc často vede k nadměrnému stanovení kritérií přijetí.

Pro průmysl a výrobce dezinfekčních prostředků je na čase najít nové řešení tohoto regulatorního problému, které bude vhodné pro léčiva. Takový přístup byl navržen společností Ecolab Life Sciences v rámci programu Validex.

Validex: Přístup Ecolabu

Při tvorbě rámce, jak by měl takový globální standard vypadat, Ecolab zkoumal klíčové faktory, které je třeba zahrnout do testu účinnosti dezinfekčních prostředků pro klasifikované čisté prostory a související kontrolované, ale nekatalogizované (CNC) oblasti. Hlavní faktory jsou:
- Mikroorganismy by měly odrážet ty, které se běžně vyskytují v farmaceutických zařízeních
- Cílové redukce by měly odrážet úroveň znečištění běžně pozorovanou v těchto zařízeních
- Povrchy kontaminované mikroorganismy by měly být reprezentativní vzhledem k povrchové struktuře v farmaceutických čistých prostorách
- Doby kontaktu by měly odrážet provozní podmínky
- Použití mechanických metod (například tření)
- Svařování (čistota povrchů)

Reprezentativní mikroorganismy

Vzorek organismů by měl být osídlen mikroorganismy, které se běžně vyskytují v farmaceutických zařízeních. Příklady reprezentativních organismů, které Ecolab zdůraznil pro farmaceutické prostředí, jsou:
• Staphylococcus aureus
• Staphylococcus epidermidis
• Micrococcus luteus
• Escherichia coli
• Pseudomonas aeruginosa
• Burkholderia cepacia
• Bacillus subtilis
• Candida albicans
• Penicillium chrysogenum
• Aspergillus brasiliensis

Tato organismy odrážejí to, co je běžně přenášeno operátory, kteří jsou připojeni k vodním systémům nebo přenášejí zařízení, nebo jsou charakteristické pro běžné houby. Navíc musí být účinnostní studie podpořeny organismy izolovanými z výrobního prostředí, zvláště pokud se liší od těch uvedených výše. Faktory, které je třeba vzít v úvahu při výběru těchto organismů, zahrnují:
• zajištění, že jsou kontrolována všechna procesní prostředí (od třídy A po třídu D)
• kontrola dat z vodních systémů používaných k ředění dezinfekčních prostředků
• zajištění, že kontrola pokrývá dostatečně dlouhou dobu, aby zohlednila sezónní variace.

Také by měly být tyto kontroly prováděny pravidelně, například ročně.

Vhodné mikrobiální vzorky

U cílové populace by kritéria měla odrážet maximální povolené hodnoty mikroorganismů doporučené úřady a zároveň být dostatečně vysoká, aby umožnila logaritmické snížení. Například nejvyšší povolené mikrobiální hladiny na povrchu v EU čistém prostoru podle GMP třídy D je například 100 KBE. Za těchto podmínek je použití inokula s milionem buněk nebo více jako počáteční vzorek a hledání redukce o 6 logů je málo smysluplné.

Dalším důvodem pro stanovení realistických vzorků je, že testované organismy jsou kultivovány jako zdravé laboratorní kultury a jsou kontaminovány v logaritmické fázi růstu. Takové organismy jsou obvykle odolnější než organismy v prostředí čistých prostor, které často nerostou a jsou vystaveny vnějším stresovým faktorům. Proto je důležité stanovit vhodná a realistická kritéria přijetí, aby produkty nebyly zbytečně nebo nadměrně zatěžovány. Na základě toho jsou doporučené (a Ecolab navržené) vzorky uvedeny v tabulce 1.

Výše uvedená kritéria přijetí odpovídají kritériím doporučeným v USP <1072>.

Při výrobě mikrobiálních kultur by měly být počáteční inokula dostatečně vysoká, aby vyrovnala zředěné roztoky v testu a zohlednila určitý úbytek životaschopnosti během sušení. Ecolab doporučuje 1,5 x 10^7 až 5,0 x 10^7 pro bakterie; 1,5 x 10^6 až 5,0 x 10^6 pro houby a spory.

Typické povrchy

Před zahájením validace účinnosti dezinfekčního prostředku by měla být provedena komplexní analýza materiálů, včetně povrchů v prostoru zařízení (podlahy, stěny, okna) a zařízení (nerezová ocel, akryl, polyvinylchlorid atd.), které mohou být vystaveny dezinfekčnímu prostředku.

Pokud jde o výběr běžných povrchů, Ecolab doporučuje vytvořit základní soubor, ve kterém uživatelé posoudí následující faktory pro výběr povrchů v nejnepříznivějším případě:
• Hydrofilita
• Drsnost povrchu
• Potenciál pro chemické reakce na povrchu
• Rozšíření
• Riziko kontaminace (například u horizontálních povrchů je riziko vyšší než u vertikálních; stejně tak u povrchů, které se často dotýkají)
• Blízkost k produktům a oblastem s kritickými aktivitami

Na základě toho mohou běžné povrchy zahrnovat:
• Vinyl
• Hliník
• Epoxidové podlahy
• Sklo
• Nerezová ocel
• PVC
• Stěny s povrchem z polyuretanu
• Plexisklo
• Akryl
• Polykarbonát
• Rukavice

Velikost testovacího vzorku by měla být standardizována (menší vzorek umožňuje lepší odezvu).

Doby kontaktu

Je málo užitečné hodnotit dezinfekční prostředky určené k ničení vegetativních mikroorganismů s dobami kontaktu delšími než 5 nebo 10 minut. Důvodem je praktický; rušná farmaceutická zařízení nebudou chtít čekat 60 minut pokaždé, když je dezinfekční prostředek použit.

Dalším důvodem je vědecký; vzhledem k rychlým výměnám vzduchu v mnoha čistých místnostech a zařízeních s čistým vzduchem se povrchy rychle vysuší a žádný povrch nezůstane „mokrý“ po dlouhou dobu, což by vyžadovalo opakované použití. Proto by měly být cíleny relativně krátké doby kontaktu.

Mechanické působení

Způsob aplikace většiny dezinfekčních prostředků na povrch je buď postřik a otření, nebo mopování (obvykle označované jako „mechanické působení“).

Existují zřetelné výhody, protože otření může zvýšit účinnost dezinfekce a fyzicky odstranit částice, nečistoty (a zbytky) a mikroorganismy (mikroorganismy, které jsou odtrženy od povrchů, jsou snazší k zabití). Činnost otření také zajišťuje kontrolované dodávání dezinfekčního prostředku na povrch. Proto je začlenění mechanického působení důležitou součástí hodnocení účinnosti dezinfekce.

Znečištění

Normy pro dezinfekční prostředky uvádějí výzvy spojené se znečištěním. Použití dodatečného znečištění (k vytvoření „špinavých“ podmínek) by nemělo být nutné při hodnocení dezinfekčních prostředků v farmaceutickém zařízení, protože dezinfekční prostředky by měly být aplikovány na čisté povrchy.

Zajištění globálního standardu účinnosti dezinfekce

S tím, jak Ecolab stanovil jasná, rozumná a reprodukovatelná kritéria pro hodnocení dezinfekčních prostředků pro použití v čistých místnostech farmaceutických zařízení, je nyní čas, aby průmysl a výrobci dezinfekčních prostředků spojili síly a zajistili, že takový přístup se stane de facto standardem v oboru.

To lze dosáhnout tím, že uživatelé budou vyvíjet protokoly podle doporučených směrnic; dodavatelé budou doporučovat upravená kritéria; a především budou spolupracovat s regulačními orgány, aby představili vědecké argumenty za tímto přístupem a usilovali o univerzální přijetí toho, co by se mělo stát globálním standardem pro testování účinnosti dezinfekce v oblasti léčiv.