Eis auf der ganzen Welt für Desinfektionsmittel

Tabel 1

Ecolab heeft de essentiële factoren beoordeeld die vastgelegd moeten worden in een desinfecterendeffectiviteitstest.

Voor de industrie en de fabrikanten van desinfectiemiddelen is het tijd om richtlijnen vast te stellen voor de beoordeling van producten die geschikt zijn voor farmaceutische cleanrooms, zegt Tim Sandle samen met Ecolab Life Sciences.

Het handhaven van de reinheid in een farmaceutische productieomgeving hangt af van het reinigings- en desinfectieprogramma van de faciliteit, dat de selectie van geschikte desinfectiemiddelen, de juiste toepassing ervan en een beoordeling van hun vermogen om bacteriën en schimmels te inactiveren of te doden, vereist.

Desinfectiemiddelen vertonen een breed scala aan eigenschappen, waaronder het werkingsspectrum, de werkingswijze en de effectiviteit. Chemische stoffen worden vaak ingedeeld in groepen op basis van hun chemische aard, werkingsspectrum of werkingsmechanisme. De werkzaamheid wordt beoordeeld door middel van werkzaamheidstests van desinfectiemiddelen.

Een probleem waarmee gebruikers geconfronteerd worden, is de grote verscheidenheid aan (en vaak tegenstrijdige) normen, samen met afwijkende en vaak onrealistische acceptatiecriteria. Voor degenen die werkzaam zijn in de farmaceutische en gezondheidszorgsector is een wereldwijde aanpak nodig die op deze sectoren toepasbaar is.

De Life Sciences-afdeling van Ecolab heeft een nieuwe aanpak ontwikkeld om aan deze behoefte te voldoen. De belangrijkste aspecten van deze nuttige aanpak worden in dit artikel besproken.

Waarom de werkzaamheidstest van desinfectiemiddelen belangrijk is

De geschiktheid van een desinfectiemiddel wordt aangetoond door prestatieproeven om aan te tonen dat het desinfectiemiddel in staat is om het totale microbieel aantal in een farmaceutische productieomgeving te verminderen. De hoofdonderzoeken bestaan uit suspensieproeven, oppervlaktetests en veldproeven.

De veldproef is het laatste onderdeel van de kwalificatie en wordt vooral beoordeeld op basis van milieumonitoringsgegevens. Suspensie- en oppervlaktetests worden over het algemeen beschouwd als kernonderdelen van de werkzaamheidstests van desinfectiemiddelen.

Van deze twee is de oppervlaktetest de meest robuuste. Terwijl voor suspensieproeven gegevens van leveranciers kunnen worden gebruikt, wordt de uitvoering van een oppervlaktetest meestal door de gebruiker verwacht. De oppervlaktetest is de door de toezichthoudende autoriteiten voorgeschreven test, zoals vastgelegd in document PI007 van het Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S).

Noord-Amerika en Europa hanteren verschillende benaderingen en ook de richtlijnen van beroepsverenigingen verschillen. Deze diversiteit aan werkwijzen zorgt voor verwarring.

Bij de oppervlaktetest worden representatieve monsters van productieroutes geïnfecteerd met een selectie van microbieel belastende organismen. Een desinfectiemiddel wordt aangebracht op de geïnfecteerde oppervlakken en gedurende een vooraf bepaalde contacttijd uitgedroogd, waarna de overlevende organismen worden verzameld.

Het aantal micro-organismen dat uit de testmonsters wordt verkregen (en dat aan het desinfectiemiddel is blootgesteld) wordt vergeleken met het aantal uit de controleproef verkregen organismen (zonder blootstelling aan het desinfectiemiddel). Een succesvolle afronding van de validatie kwalificeert het desinfectiemiddel waarvan het gebruik is beoordeeld.

Bij het uitvoeren van oppervlaktetests is vastgesteld dat er geen 'universële' aanpak bestaat voor de beoordeling van de werkzaamheid van desinfectiemiddelen. Er zijn verschillen zowel tussen Noord-Amerika en Europa als in de richtlijnen van beroepsverenigingen. Deze veelheid aan werkwijzen zorgt voor verwarring bij gebruikers en leidt ook tot ontoereikende beoordelingsniveaus. Enkele van deze verschillen worden hieronder opgesomd.

Wereldwijde verschillen in werkzaamheidstests

Zowel in de GMP-voorschriften van de EU als in de FDA-regelgeving van de VS wordt benadrukt hoe belangrijk het is dat de fabrikant de werkzaamheid van gebruikte desinfectiemiddelen beoordeelt, en er bestaan verschillende richtlijnen die microbiologen door dit proces leiden.
De gebruiker kan kiezen uit de richtlijnen van het CEN (European Committee for Standardization), de AOAC (Association of Official Analytical Chemists International) of de ASTM (American Society for Testing Materials) (Noord-Amerika). Of hij kan advies inwinnen bij een gespecialiseerde organisatie of niet-bindende handboeken, zoals USP 40-NF35, hoofdstuk <1072>. Deze normen en richtlijnen zijn tegenstrijdig en niet volledig geschikt voor de farmaceutische cleanroom.

De verschillen omvatten aanbevolen organismen (vaak verschillende soorten organismen); de grootte van de monsters; toegestane inoculumhoeveelheden; testherstelmethoden; of verstorende stoffen aanwezig zijn; of fysieke ingrepen zijn toegestaan (zoals vegen); het begin van de microbiële belastingsniveaus; en het verminderen van protocollen (van 4 naar 3 protocollen). Naast de standaardlijst van voorbereide culturen moeten ook organismen die uit de productieomgeving zijn geïsoleerd, worden getest volgens de overheidsvoorschriften.

Het is belangrijk op te merken dat deze normen multi-industriële normen zijn (ze omvatten industrieën waar een hoog niveau van microbiële besmetting wordt verwacht). Het ontbreken van een universele aanpak leidt tot verwarring bij gebruikers en tot regelgevend rompslomp. Bovendien leidt dit vaak tot het overmatig vaststellen van acceptatiecriteria.

Voor de industrie en de fabrikanten van desinfectiemiddelen is het tijd om een nieuwe oplossing te vinden voor dit regelgevende probleem, die geschikt is voor geneesmiddelen. Zo'n aanpak werd voorgesteld door Ecolab Life Sciences in het kader van het Validex-programma.

Validex: Ecolab’s aanpak

Bij het opstellen van een kader voor hoe zo'n wereldwijde standaard eruit zou moeten zien, heeft Ecolab de belangrijkste factoren onderzocht die in een desinfectiewerkingstest voor geclassificeerde cleanrooms en gerelateerde gecontroleerde maar niet-geclassificeerde (CNC) gebieden moeten worden meegenomen. De belangrijkste factoren zijn:
- De gebruikte micro-organismen moeten de organismen weerspiegelen die gewoonlijk in farmaceutische faciliteiten worden gevonden
- De beoogde reducties moeten het vervuilingsniveau weerspiegelen dat normaal in farmaceutische faciliteiten wordt waargenomen
- De met micro-organismen belastte oppervlakken moeten representatief zijn voor de oppervlakken in farmaceutische cleanrooms
- De contacttijden moeten de bedrijfsomstandigheden weerspiegelen
- Toepassing van mechanische handelingen
- Lassen (oppervlakte-reinheid)

Representatieve micro-organismen

De proefmonstertafel met organismen moet worden bevolkt met micro-organismen die gewoonlijk in farmaceutische faciliteiten voorkomen. Voorbeelden van representatieve organismen die door Ecolab voor de farmaceutische omgeving worden benadrukt, zijn onder andere:
• Staphylococcus aureus
• Staphylococcus epidermidis
• Micrococcus luteus
• Escherichia coli
• Pseudomonas aeruginosa
• Burkholderia cepacia
• Bacillus subtilis
• Candida albicans
• Penicillium chrysogenum
• Aspergillus brasiliensis

Deze organismen weerspiegelen wat wordt gedragen door operators die verbonden zijn met watersystemen, verbonden zijn met het apparaat of kenmerkend zijn voor gewone schimmels. Bovendien moeten werkzaamheidstudies worden ondersteund door organismen die uit de productieomgeving zijn geïsoleerd, vooral wanneer deze verschillen van de organismen op de bovenstaande lijst. Factoren om rekening mee te houden bij de selectie van dergelijke organismen zijn onder andere:
• De garantie dat alle procesruimtes worden gecontroleerd (van klasse A tot klasse D).
• De beoordeling van gegevens van watersystemen die worden gebruikt voor het verdunnen van desinfectiemiddelen.
• Het zorgen dat de beoordeling een voldoende lange periode beslaat om variabelen zoals seizoensgebonden schommelingen te kunnen meenemen.

Deze controles moeten regelmatig worden uitgevoerd, bijvoorbeeld jaarlijks.

Geschikte microbiële monsters

Voor de doelpopulatie moeten de criteria de door de autoriteiten aanbevolen maximale microbiële niveaus weerspiegelen en tegelijkertijd hoog genoeg zijn om een logaritmische vermindering aan te tonen. Het hoogste toegestane microbiële niveau in een EU-cleanroom volgens GMP klasse D bedraagt bijvoorbeeld 100 KBE. Onder deze omstandigheden is het gebruik van een inoculum met een miljoen cellen of meer als startmonster en het zoeken naar een reductie van 6 logaritmen weinig zinvol.

Een andere reden om realistische monsters vast te stellen, is dat testorganismen worden gekweekt uit gezonde laboratoriummonsters en in de log-fase van de groei worden belast. Deze organismen zijn doorgaans resistenter dan organismen in de cleanroomomgeving, die vaak niet groeien en worden blootgesteld aan externe stressfactoren. Daarom is het belangrijk om passende en realistische acceptatiecriteria vast te stellen, zodat producten niet onnodig of te zwaar worden belast. Op basis hiervan worden de door Ecolab aanbevolen (en voorgestelde) monsters weergegeven in tabel 1.

De hierboven genoemde acceptatiecriteria komen overeen met de in USP <1072> aanbevolen criteria.

Bij het vervaardigen van microbiële culturen moeten de startinocula voldoende hoog zijn om verdunde oplossingen in de test te compenseren en om een bepaald verlies aan levensvatbaarheid tijdens het drogen te kunnen opvangen. Ecolab adviseert 1,5 x 10^7 tot 5,0 x 10^7 voor bacteriën; 1,5 x 10^6 tot 5,0 x 10^6 voor schimmels en sporen.

Typische oppervlakken

Voordat de validatie van de werkzaamheid van het desinfectiemiddel wordt uitgevoerd, moet een uitgebreide inspectie van de materialen worden gedaan, inclusief de in de faciliteit aanwezige oppervlakken (vloeren, muren, ramen) en apparatuur (roestvrij staal, acryl, polyvinylchloride, enz.), die mogelijk aan het desinfectiemiddel worden blootgesteld.

Wat betreft de selectie van gangbare oppervlakken, stelt de Ecolab-aanpak voor om een basis te creëren waarin gebruikers worden aanbevolen om de volgende factoren te beoordelen om oppervlakken voor het meest ongunstige geval te selecteren:
• Hydrofobiciteit
• Oppervlakteruwheid
• Potentieel voor chemische interacties op het oppervlak
• Verspreiding
• Contaminatierisico (bijvoorbeeld is het risico op horizontale oppervlakken hoger dan op verticale oppervlakken; hetzelfde geldt voor vaak aangeraakte oppervlakken)
• Nabijheid van producten en gebieden waar kritieke activiteiten worden uitgevoerd

Op basis hiervan kunnen gangbare oppervlaktetypen onder meer omvatten:
• Vinyl
• Aluminium
• Epoxy gecoate vloeren
• Glas
• Roestvrij staal
• PVC
• Polyurethaan gecoate wanden
• Plexiglas
• Acryl
• Polycarbonaat
• Handschoenen

De grootte van de testcoupon moet gestandaardiseerd worden (je krijgt een betere terugwinning uit een kleinere coupon).

Contacttijden

Het heeft weinig zin om desinfectiemiddelen te evalueren die gericht zijn op het doden van vegetatieve micro-organismen met contacttijden langer dan 5 of 10 minuten. Een praktische reden is dat een drukke farmaceutische faciliteit niet telkens 60 minuten wil wachten na het aanbrengen van een desinfectiemiddel.

Een andere reden is wetenschappelijk; gezien de snelle luchtverversing in veel cleanrooms en behandelde oppervlakken, drogen deze snel en blijft geen oppervlak langdurig 'nat', wat herhaald aanbrengen noodzakelijk maakt. Daarom moeten relatief korte contacttijden worden nagestreefd.

Mechanische werking

De toepassing van de meeste desinfectiemiddelen gebeurt door spraying en vegen of dweilen (vaak beschreven als 'mechanische actie').

Hierdoor zijn duidelijke voordelen: vegen kan de werkzaamheid van desinfectie verhogen en fysiek deeltjes, vuildeeltjes (en residuen) en micro-organismen verwijderen (micro-organismen die van oppervlakken worden losgemaakt, zijn gemakkelijker te doden). De activiteit van vegen zorgt er ook voor dat het desinfectiemiddel gecontroleerd op het oppervlak wordt aangebracht. Daarom is mechanische actie een belangrijk onderdeel van de beoordeling van de werkzaamheid van desinfectiemiddelen.

Vuiligheid

Normen voor desinfectiemiddelen beschrijven uitdagingen met vuiligheid. Het aanbrengen van extra vuil (om 'vuilere' omstandigheden te creëren) zou niet nodig moeten zijn bij de beoordeling van desinfectiemiddelen in een farmaceutische faciliteit, aangezien desinfectiemiddelen op schone oppervlakken moeten worden toegepast.

Zorgen dat een wereldwijde standaard voor desinfectiewerking wordt gerealiseerd

Nu Ecolab enkele duidelijke, verstandige en reproduceerbare criteria heeft vastgesteld voor de beoordeling van desinfectiemiddelen voor gebruik in farmaceutische cleanrooms, is het tijd dat de industrie en fabrikanten van desinfectiemiddelen samenwerken om te zorgen dat zo'n aanpak de facto de standaard wordt in de sector.

Dit kan worden bereikt door gebruikers die protocollen ontwikkelen volgens de aanbevolen richtlijnen; leveranciers die de herziene criteria aanbevelen; en vooral door samen te werken met regelgevers om de wetenschappelijke onderbouwing van deze aanpak te presenteren en te streven naar universele acceptatie van wat een wereldwijde standaard voor werkzaamheidstests van desinfectiemiddelen voor farmaceutica moet worden.