Classification des salles blanches GMP et surveillance environnementale de routine

Abb. 4 Avec le MET ONE 3400+, les utilisateurs peuvent créer directement sur le compteur des plans d'échantillonnage SOP interactifs et versionnés, qui indiquent aux techniciens où prélever les échantillons et comment positionner la sonde d'échantillonnage à chaque point. De plus, il est indiqué où l'échantillonnage a déjà été effectué, et les superviseurs peuvent vérifier et approuver à distance les résultats de surveillance de la journée via un navigateur web. / Fig. 4 MET ONE 3400+ permet aux utilisateurs de créer des cartes d'échantillonnage SOP interactives et versionnées directement dans le compteur, qui informent les techniciens sur les emplacements de prélèvement, la disposition de la sonde d'échantillonnage à chaque point, et indiquent lorsque l'échantillonnage à chaque emplacement est terminé. Cela permet également au superviseur de consulter et d'approuver à distance les enregistrements de surveillance de la journée via un navigateur web.

La classification des salles blanches selon ISO 14644-1:2015 se concentre sur la performance de la salle, et non sur le risque pour le produit. / La classification des salles blanches selon ISO 14644-1:2015 se concentre sur la performance de la salle, et non sur le risque pour le produit.

Abb. 3 La sonde pour la surveillance de routine doit se trouver à < 1 pied (305 mm) du produit exposé. / Fig. 3 La sonde de surveillance de routine doit être à < 1 pied (305 mm) du produit exposé.

Introduction

Les exigences des différents guides GMP et des normes ISO internationales pour les salles blanches GMP sont complexes et semblent souvent contradictoires, ce qui entraîne des incertitudes et parfois de mauvaises interprétations. Pour la surveillance environnementale de routine, il existe peu de directives concrètes, et il revient au propriétaire de la salle blanche d’établir un plan de surveillance approprié. Dans une industrie GMP fortement réglementée, l’absence de directives concrètes cause des soucis aux utilisateurs quant à la démarche à suivre et augmente la tentation de mettre en place des programmes de surveillance excessivement élaborés ou d’utiliser simplement le même plan de surveillance que celui utilisé pour la classification. Les deux options sont erronées : la première, car des programmes de surveillance trop complexes peuvent entraîner des interventions inutiles dans les zones critiques de la salle blanche et augmenter le risque de contamination ; la seconde, car les programmes de surveillance environnementale de routine doivent reposer sur une évaluation des risques de contamination lors du processus de fabrication, ce que les règles de classification ne prennent pas en compte. Par exemple, dès que l’évaluation des risques montre à quels endroits de la salle blanche le produit est exposé à un risque, les points d’échantillonnage pour la surveillance peuvent être complètement différents de ceux utilisés pour la classification du local.

Cet article met en lumière les différences entre les classes de salles blanches GMP et la surveillance environnementale de routine, et explique comment Beckman Coulter peut vous aider dans ce domaine.

Qu’est-ce que la classification des salles blanches ?

Contrairement à la surveillance environnementale de routine, la classification des salles blanches se concentre sur la salle blanche elle-même. Si l’utilisateur ne complète pas les points d’échantillonnage définis dans l’ISO 14644-1:2015 par d’autres, aucune zone spécifique du local n’est prise en compte lors de la classification, ce qui signifie que le processus ou le produit ne sont pas évalués quant à leur risque de contamination. Il s’agit d’un instantané qui peut être utilisé pour suivre les tendances de performance de la salle blanche, mais la reclassification se fait généralement annuellement, ce qui limite la validité statistique des données. La classification atteste que la salle blanche dans son ensemble respecte la concentration de particules en air ou la limite de classe prévue.

Fig. 1 La classification des salles blanches selon ISO 14644-1:2015 se concentre sur la performance de la salle, non sur le risque pour le produit

Les annexes 1 de l’EU GMP:20091 et la FDA CGMP:20042 stipulent que la classification doit être effectuée selon la méthode définie dans l’ISO 14644-1:20153. La CGMP suit les concentrations maximales indiquées dans l’ISO 14644-1:2015 pour chaque classe de salle blanche. L’annexe 1 GMP fixe ses propres limites de particules, notamment une limite pour les particules de 5 µm* pour la classification et la surveillance en classe A, alors que l’ISO 14644-1:2015, pour la classe A correspondante, ISO classe 5, ne fixe pas de limites pour les particules de 5 µm. (Note : Le dernier projet pour la nouvelle annexe GMP 14, publié au moment de la rédaction de cet article pour consultation publique, n’oblige pas à classer selon les deux méthodes, mais exige que la surveillance de routine couvre à la fois les particules de 0,5 µm et de 5 µm.

Selon ISO 14644-1:2015 :

i. Le nombre de points d’échantillonnage nécessaires pour la classification d’une salle blanche est déterminé à partir d’un tableau ;
ii. Les points d’échantillonnage doivent être répartis uniformément dans la salle blanche ;
iii. La sonde d’échantillonnage doit se trouver à la même hauteur que l’opération en cours dans la zone concernée ;
iv. Si un flux d’air unidirectionnel est présent, une sonde isocinétique doit être utilisée, orientée dans la direction de la source du flux d’air, c’est-à-dire directement face au flux ;
v. Le volume minimal d’échantillonnage à chaque point doit permettre de détecter au moins 20 particules, lorsque le point fonctionne à la concentration maximale admissible de particules pour la classe concernée, par exemple, pour une concentration maximale de 100/m3, un volume d’échantillonnage de 0,2 m3 suffirait pour détecter 20 particules ;
vi. Les échantillons doivent être moyennés si plusieurs prélèvements sont effectués à un même point ;
vii. La salle blanche est considérée comme conforme si tous les points d’échantillonnage présentent une concentration de particules inférieure à la limite maximale admissible pour la classe visée.

L’annexe 1 de l’EU GMP prescrit une classification en état de repos et en état de fonctionnement :

i. La classification doit être effectuée à la fois en état de repos, sans personnel présent, et en état de fonctionnement, lorsque l’installation est exploitée avec le personnel prévu.

La FDA CGMP insiste sur l’importance de la classification en état de fonctionnement (désignée dans la CGMP comme « conditions dynamiques ») :

i. « Il est essentiel, lors de la qualification et de la classification des zones, de privilégier les données recueillies dans des conditions dynamiques, c’est-à-dire en présence de personnel, d’équipements installés et en fonctionnement. Un programme de surveillance approprié pour les installations de fabrication aseptique doit également inclure une évaluation régulière du respect des classes de propreté sous ces conditions dynamiques. »

Qu’est-ce que la surveillance environnementale de routine ?

Contrairement à la classification, la surveillance environnementale de routine des salles blanches est effectuée quotidiennement dans les zones critiques et hebdomadairement dans les zones moins critiques, permettant d’établir une tendance de l’état général de contamination de la salle blanche au fil du temps. Lors du choix des points d’échantillonnage, l’accent est mis principalement sur la surveillance du risque de contamination aux endroits où le processus de fabrication ou le produit pourraient être exposés à un risque accru. La surveillance vise à vérifier que les zones à risque de contamination fonctionnent correctement avant le début de la production et pendant celle-ci.

Contrairement à la classification, où le nombre minimum et la localisation des points d’échantillonnage sont précisément définis, ceux de la surveillance de routine ne sont pas fixes. Ils doivent être déterminés par le responsable du processus à l’aide d’une évaluation des risques, c’est-à-dire que l’échantillonnage doit se faire aux endroits susceptibles d’exposer le produit à un risque de contamination. Voici quelques exemples de points où un risque pour le produit pourrait exister :

– Zones de remplissage
– Trémies pour bouchons de bouteilles
– Déboucheurs de flacons
– Installations de traitement
– Zones où des interventions manuelles peuvent avoir lieu

Plusieurs guides proposent une évaluation des risques, comme le FDA Q9 Guidance sur la gestion des risques de qualité4 et les lignes directrices de l’OMS sur la gestion des risques de qualité TRS-9815.

Fig. 2 La surveillance environnementale de routine se concentre sur les points où le produit pourrait être exposé à un risque de contamination

Voici quelques extraits pertinents concernant la mesure des particules en air issus du guide FDA-CGMP :

i. « Un programme approprié de surveillance des installations de fabrication aseptique comprend également une évaluation régulière du respect des classes de propreté sous des conditions dynamiques. »
ii. « L’air à proximité immédiate des contenants/stérilisateurs exposés et des lignes de remplissage/fermeture doit présenter une qualité particulaire adéquate, avec un maximum de 3520 particules par mètre cube d’au moins 0,5 µm, et la comptabilisation doit être effectuée à des endroits représentatifs, généralement à moins d’un pied (305 mm) du lieu de travail, dans le flux d’air et pendant l’opération de remplissage/fermeture. »
iii. « Une surveillance régulière doit être effectuée lors de chaque poste de production. »

Fig. 3 La sonde pour la surveillance de routine doit se trouver à moins de 1 pied (305 mm) au-dessus du produit exposé

Voici quelques extraits pertinents concernant la mesure des particules en air issus du guide EU-GMP :

i. « Les salles blanches et les systèmes d’air filtré doivent être surveillés régulièrement en fonctionnement. Les points d’échantillonnage doivent être sélectionnés sur la base d’une analyse formelle des risques et des résultats obtenus lors de la classification des locaux et/ou des systèmes d’air filtré. »
ii. « Le volume d’échantillonnage lors de la surveillance par systèmes automatisés dépend généralement du taux d’échantillonnage du système utilisé. Le volume d’échantillonnage lors de la surveillance n’a pas nécessairement à être identique à celui de la classification formelle des salles blanches et des systèmes d’air filtré. »
iii. « La zone de classe B doit être surveillée aussi fréquemment que possible avec un volume d’échantillonnage approprié, afin de détecter toute variation du niveau de contamination ou dégradation du système, et une alarme doit être déclenchée si les limites d’alerte sont dépassées. »
iv. « La surveillance du nombre de particules ≥ 5,0 µm dans les zones de classes A et B est particulièrement importante, car elle constitue un outil essentiel pour la détection précoce des erreurs. La détection occasionnelle de particules ≥ 5,0 µm peut être faussée par des influences électroniques, la lumière diffuse, le hasard, etc. En tout état de cause, un comptage faible et constant ou régulier peut indiquer une contamination potentielle et doit faire l’objet d’une investigation. »

Comment Beckman Coulter peut-il vous aider ?

La planification et la validation de vos SOP pour la surveillance environnementale de routine et la classification des salles blanches sont longues et complexes. Grâce au compteur de particules en air portable MET ONE 3400+, vous pouvez garantir le respect des SOP et réduire les erreurs de données en automatisant certains processus :

– Plans SOP électroniques
o Le plan d’échantillonnage, intégré à la SOP dans l’appareil, guide l’utilisateur dans le programme de surveillance quotidienne.
– Plans SOP interactifs
o Les instructions à l’écran pour chaque point d’échantillonnage indiquent aux techniciens comment et où prélever l’échantillon. Après prélèvement, le point devient vert, permettant à l’utilisateur de voir d’un seul coup d’œil ce qui reste à faire.
– Contrôle de version électronique des SOP
o L’administrateur gère les versions des SOP via des signatures électroniques dans l’appareil. Les SOP mises à jour sont automatiquement transférées vers tous les appareils.
– Vérification et approbation
o Après la collecte, les résultats peuvent être consultés et approuvés à distance par le supérieur via un navigateur.
– Enregistrements électroniques
o Après approbation, le rapport final est signé électroniquement et exporté dans un format sécurisé.
– Fonction barcode
Un lecteur de codes-barres peut être connecté pour enregistrer automatiquement l’ID du point d’échantillonnage, la lot de fabrication, etc.
– 21 CFR Part 11
o Le MET ONE 3400+ utilise des identifiants et mots de passe via Microsoft Active Directory pour la connexion des utilisateurs.
o Chaque enregistrement d’échantillonnage contient la version de la SOP, le nom d’utilisateur, la désignation du point d’échantillonnage, l’heure, la date, les alarmes, la configuration du compteur, les résultats d’échantillonnage et l’ID de lot de fabrication.
o La base de données est sécurisée et cryptée, et l’utilisateur ne peut pas supprimer de données.
o Les enregistrements électroniques sécurisés peuvent être exportés directement depuis l’appareil.
o L’administrateur gère les versions des SOP dans l’appareil et archive les nouvelles versions avec une signature électronique.
o La piste d’audit peut être filtrée par utilisateur, dépassement de limite d’alarme, tentatives de connexion échouées, etc., pour générer rapidement des rapports lors des audits.

Fig. 4 Avec le MET ONE 3400+, les utilisateurs peuvent créer directement sur le compteur des plans de prélèvement SOP interactifs, versionnés, qui indiquent où prélever l’échantillon et comment positionner la sonde. De plus, ils peuvent voir en temps réel où la surveillance a été effectuée et les supérieurs peuvent consulter et approuver à distance les résultats de la journée via un navigateur.

Conclusion

La classification et la surveillance environnementale de routine des salles blanches GMP par comptage de particules sont deux processus fondamentalement différents : la classification consiste à vérifier que la qualité de l’air dans la salle est meilleure que la limite de la classe visée, conformément à l’ISO 14644-1, tandis que la surveillance vise à déterminer si la qualité de l’air à certains endroits, identifiés par évaluation des risques, où le produit pourrait être exposé à un risque, est également meilleure que la limite de la classe concernée. Ces deux processus peuvent être complexes, mais une certaine automatisation avec le MET ONE 3400+ peut réduire le risque d’utilisation de SOP incorrectes, de non-respect des SOP ou d’erreurs humaines entraînant des erreurs de données. De plus, l’appareil permet la création d’enregistrements électroniques vérifiés et approuvés, conformes aux exigences ALCOA de la 21 CFR Part 11.

Sources

1. Commission européenne. EudraLex. Règlement concernant les médicaments dans l’Union européenne. Volume 4. Lignes directrices de l’UE sur les bonnes pratiques de fabrication. Produits médicinaux à usage humain et vétérinaire, Annexe 1 : Fabrication de médicaments stériles, 14 février 2008. Direction générale de la Commission européenne pour l’industrie et l’entrepreneuriat, B-1049 Bruxelles / Commission européenne, B-1049 Bruxelles – Belgique.
2. Food and Drug Administration. Guide pour l’industrie. Produits pharmaceutiques stériles fabriqués par traitement aseptique – bonnes pratiques de fabrication actuelles, 2004. Département de la santé et des services sociaux des États-Unis, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), Office of Regulatory Affairs (ORA), Division de l’information sur les médicaments, HFD-240, Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration, 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857, USA.
3. ISO 14644-1:2015 Salles propres et environnements contrôlés associés — Partie 1 : Classification de la propreté de l’air par concentration de particules. Standard 19.03.2020 : https://www.iso.org/standard/53394.html
4. Food and Drug Administration : Document de guidance Q9 sur la gestion des risques de qualité ; https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/q9-quality-risk-management, consulté le 15 mai 2020
5. Organisation mondiale de la santé : Lignes directrices sur la gestion des risques de qualité TRS-981 ; https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/Annex2TRS-981.pdf, consulté le 15 mai 2020