Classificazione delle camere bianche GMP e monitoraggio ambientale di routine

Fig. 4 Con il MET ONE 3400+ gli utenti possono creare direttamente sul contatore mappe di campionamento SOP interattive controllate da versione, che istruiscono i tecnici su dove prelevare i campioni, come disporre la sonda di campionamento in ciascuna posizione e indicano quando il campionamento in ogni punto è stato completato, consentendo al supervisore di verificare e approvare i risultati del monitoraggio del giorno da remoto tramite browser web.

Fig. 1 La classificazione delle camere bianche secondo ISO 14644-1:2015 si concentra sulle prestazioni della stanza, non sul rischio per il prodotto.

Fig. 2 La sorveglianza ambientale di routine si concentra sui punti in cui il prodotto potrebbe essere a rischio di contaminazione.

Abb. 3 La sonda per il monitoraggio di routine deve trovarsi a meno di 1 piede (305 mm) dal prodotto esposto. / Fig. 3 La sonda per il monitoraggio di routine dovrebbe essere a meno di 1 piede (305 mm) dal prodotto esposto.

Introduzione

Le linee guida dei vari manuali GMP e le norme ISO internazionali per le camere bianche GMP sono complesse e spesso sembrano contraddittorie, causando incertezze e talvolta interpretazioni errate. Per il monitoraggio ambientale di routine ci sono poche indicazioni concrete e spetta al proprietario della camera bianca stabilire un piano di sorveglianza adeguato. Nell'industria GMP fortemente regolamentata, l'assenza di indicazioni precise crea confusione tra gli utenti su come procedere e aumenta la tentazione di adottare programmi di monitoraggio eccessivamente complessi o di usare semplicemente lo stesso piano di sorveglianza usato per la classificazione. Entrambe le soluzioni sono sbagliate: la prima, perché programmi di sorveglianza troppo complessi possono portare a interventi inutili nelle zone critiche della camera bianca e aumentare il rischio di contaminazione; la seconda, perché i programmi di monitoraggio ambientale di routine devono basarsi su una valutazione del rischio di contaminazione durante il processo di produzione, cosa che le regole di classificazione non considerano. Per esempio, una volta che la valutazione del rischio evidenzia i punti della camera bianca a rischio per il prodotto, i punti di campionamento per il monitoraggio possono essere completamente diversi da quelli usati per la classificazione del locale.

Questo articolo analizza le differenze tra le classi di camere bianche GMP e il monitoraggio ambientale di routine e spiega come Beckman Coulter può supportare in questo ambito.

Cos'è la classificazione delle camere bianche?

A differenza del monitoraggio ambientale di routine, la classificazione delle camere bianche si concentra sulla camera stessa. Se il numero di punti di campionamento definiti dalla ISO 14644-1:2015 non viene integrato con altri, la classificazione non considera aree specifiche del locale in cui il processo di produzione o il prodotto potrebbero essere a rischio di contaminazione. Si tratta di una fotografia istantanea, utile per individuare tendenze nelle prestazioni della camera bianca, ma di solito la riclassificazione avviene annualmente, rendendo la validità statistica dei dati limitata. La classificazione attesta che la camera bianca nel suo complesso rispetta il livello di concentrazione di particelle aerea previsto per la classe o soglia di limite assegnata.

Fig. 1 La classificazione delle camere bianche secondo ISO 14644-1:2015 si concentra sulla prestazione della stanza, non sul rischio per il prodotto

Sia l'EU GMP Allegato 1:20091 che la FDA CGMP:20042 prescrivono che la classificazione debba essere eseguita secondo il metodo definito dalla ISO 14644-1:20153. La CGMP segue le concentrazioni massime indicate dalla ISO 14644-1:2015 per le varie classi di camere bianche. L'Allegato 1 GMP stabilisce limiti di particelle propri, tra cui uno per le particelle di 5 µm* sia per la classificazione che per il monitoraggio di Classe A, mentre nella ISO 14644-1:2015, per la corrispondente Classe A, ISO Classe 5, non sono indicati limiti per le particelle di 5 µm. (Nota: la bozza più recente del nuovo Allegato GMP 14, pubblicata al momento della stesura di questo articolo per commenti pubblici, non richiede di classificare secondo entrambi i metodi, ma impone di monitorare le particelle di 0,5 e 5 µm come parte dei programmi di monitoraggio ambientale di routine.)

Secondo ISO 14644-1:2015:

i. il numero di punti di campionamento necessari per la classificazione di una camera bianca viene determinato tramite una tabella;
ii. i punti di campionamento devono essere distribuiti uniformemente all’interno della camera;
iii. il sonda di campionamento deve trovarsi alla stessa altezza del processo in corso nella zona interessata;
iv. se presente un flusso d’aria unidirezionale, deve essere utilizzata una sonda isocinetica rivolta verso la sorgente del flusso d’aria, cioè puntando direttamente verso la sorgente;
v. il volume minimo di campionamento in ogni punto deve essere sufficiente a catturare almeno 20 particelle, se il punto opera alla concentrazione massima consentita di particelle per la classe di camera, ad esempio, con un massimo di 100 particelle/m³, un volume di 0,2 m³ è sufficiente per catturare 20 particelle;
vi. i campioni devono essere mediati se più di uno viene prelevato nello stesso punto;
vii. la classificazione della camera si considera superata se tutte le zone di campionamento presentano concentrazioni di particelle inferiori ai limiti massimi consentiti per la classe desiderata.

L'Allegato 1 dell'EU GMP prescrive una classificazione sia in condizioni di riposo che di operatività:

i. La classificazione deve essere eseguita sia in assenza di personale che in condizioni operative, con l’impianto funzionante come previsto e con il numero di persone stabilito.

La FDA CGMP sottolinea l'importanza della classificazione in condizioni operative (definite come "condizioni dinamiche" in CGMP):

i. «È importante dare il massimo peso ai dati raccolti durante la qualificazione e la classificazione delle aree in condizioni dinamiche, cioè con personale presente, impianti installati e in funzione. Un programma di monitoraggio adeguato alle apparecchiature di produzione asettica include anche la valutazione periodica del rispetto delle classi di purezza definite in condizioni dinamiche.»

Cos'è il monitoraggio ambientale di routine?

Contrariamente alla classificazione, il monitoraggio ambientale di routine delle camere bianche viene eseguito quotidianamente nelle zone critiche e settimanalmente nelle aree meno critiche, permettendo di individuare tendenze nello stato di contaminazione complessivo nel tempo. La scelta dei punti di campionamento si concentra principalmente sul monitoraggio del rischio di contaminazione in punti dove il processo di produzione o il prodotto stesso potrebbero essere a rischio. Il monitoraggio serve a verificare che le aree a rischio di contaminazione funzionino correttamente sia prima dell'inizio della produzione che durante la produzione stessa.

A differenza della classificazione, in cui il numero minimo e la posizione dei punti di campionamento sono definiti con precisione, i punti di campionamento per il monitoraggio di routine non sono fissi. Sono invece specifici per ogni processo e devono essere determinati dal responsabile del processo attraverso una valutazione del rischio, cioè il campionamento deve essere effettuato in punti che possano esporre il prodotto a un rischio di contaminazione. Esempi di punti a rischio:

– Zone di riempimento
– Trappole per tappi di bottiglia
– Dispenser per bottiglie
– Impianti di lavorazione
– Punti di intervento del personale

Esistono diverse linee guida per la valutazione del rischio, come il FDA Q9 Guidance on Quality Risk Management e le WHO Guidelines on Quality Risk Management TRS-981.

Fig. 2 Il monitoraggio ambientale di routine si concentra sui punti a rischio di contaminazione del prodotto

Di seguito alcuni estratti rilevanti dal manuale FDA CGMP sulla conta delle particelle aerotrasportate:

i. «Un programma di monitoraggio adeguato delle apparecchiature di produzione asettica include anche la valutazione periodica del rispetto delle classi di purezza definite in condizioni dinamiche.»
ii. «L’aria nelle immediate vicinanze di contenitori sterilizzati/esauriti e delle linee di riempimento/chiusura deve avere una qualità di particelle adeguata, con un massimo di 3520 particelle per metro cubo di dimensioni ≥ 0,5 µm, e la conta deve essere effettuata in punti rappresentativi, normalmente non più di 1 piede (305 mm) dal punto di lavoro, all’interno del flusso d’aria e durante le operazioni di riempimento/chiusura.»
iii. «Un monitoraggio regolare deve essere effettuato durante ogni turno di produzione.»

Fig. 3 La sonda per il monitoraggio di routine deve trovarsi a meno di 1 piede (305 mm) dal prodotto esposto

Di seguito alcuni estratti rilevanti dal manuale EU-GMP sulla conta delle particelle aerotrasportate:

i. «Le camere bianche e i sistemi di aria sterile devono essere monitorati regolarmente durante il funzionamento. I punti di campionamento devono essere basati su un’analisi formale del rischio e sui risultati ottenuti durante la classificazione delle camere e/o dei sistemi di aria sterile.»
ii. «Il volume di campionamento nei sistemi automatizzati di monitoraggio di solito dipende dal tasso di campionamento del sistema utilizzato. Il volume di campionamento non deve necessariamente essere uguale a quello usato per la classificazione formale delle camere e dei sistemi di aria sterile.»
iii. «L’area di Classe B dovrebbe essere monitorata con frequenza e volume di campionamento adeguati, in modo da rilevare eventuali variazioni nel livello di contaminazione e ogni peggioramento del sistema, attivando un allarme quando vengono superate le soglie di avviso.»
iv. «Nelle zone di Classe A e B, il monitoraggio del numero di particelle ≥ 5,0 µm è particolarmente importante, poiché rappresenta uno strumento fondamentale per la rilevazione precoce di eventuali errori. La visualizzazione occasionale di particelle ≥ 5,0 µm può essere influenzata da fattori elettronici, luce diffusa, casualità, ecc., e può risultare erronea. In ogni caso, un conteggio costantemente basso o intermittente può indicare una possibile contaminazione e deve essere indagato.»

Come può aiutare Beckman Coulter Life Sciences?

La pianificazione e la validazione delle SOP per il monitoraggio ambientale di routine e la classificazione delle camere bianche sono attività complesse e richiedono molto tempo. Con il contatore di particelle aerotrasportate portatile MET ONE 3400+ è possibile garantire il rispetto delle SOP e minimizzare gli errori di dati, automatizzando in parte entrambi i processi:

– Piani SOP elettronici
o Il piano di campionamento, integrato nelle SOP e caricato nel dispositivo, guida l’utente nel programma di monitoraggio quotidiano.
– Piani SOP interattivi
o Le istruzioni sullo schermo per ogni punto di campionamento indicano ai tecnici come e dove prelevare il campione. Dopo il campionamento, il punto diventa verde, così l’operatore può vedere immediatamente cosa resta da fare.
– Controllo versione SOP elettronico
o L’amministratore gestisce le versioni delle SOP tramite firme elettroniche nel dispositivo. Le SOP aggiornate vengono trasmesse automaticamente a tutti i dispositivi.
– Verifica e approvazione
o Dopo il campionamento, i risultati possono essere verificati e approvati dal supervisore da remoto tramite browser.
– Registrazioni elettroniche
o Dopo l’approvazione, il rapporto finale viene firmato elettronicamente e esportato in un formato sicuro.
– Funzione barcode
Può essere collegato un lettore di codici a barre per registrare automaticamente l’ID del punto di campionamento, il lotto di produzione, ecc.
– 21 CFR Part 11
o Per l’autenticazione degli utenti e le firme elettroniche, il MET ONE 3400+ utilizza login e password tramite Microsoft Active Directory.
o Ogni record di campionamento include il numero di versione della SOP, il nome utente, la descrizione del punto di campionamento, ora, data, allarmi, configurazione del contatore, risultati del campione e ID del lotto di produzione.
o Il database è sicuro e crittografato, e l’utente non può cancellare i dati.
o Le registrazioni elettroniche sicure possono essere esportate direttamente dal dispositivo.
o L’amministratore gestisce le versioni delle SOP nel dispositivo e registra le nuove versioni con firma elettronica.
o La traccia di audit può essere filtrata per utente, superamento delle soglie di allarme, tentativi di accesso falliti, ecc., per facilitare la creazione di report durante le verifiche.

Fig. 4 Con il MET ONE 3400+ gli utenti possono creare direttamente sul contatore di particelle piani di campionamento SOP interattivi con gestione delle versioni, che indicano ai tecnici dove prelevare i campioni e come disporre la sonda di campionamento, oltre a mostrare quali punti sono già stati campionati e permettere ai supervisori di verificare e approvare i risultati a distanza tramite browser.

Conclusioni

La classificazione e il monitoraggio ambientale di routine delle camere bianche GMP tramite conteggio delle particelle sono due processi distinti: la classificazione serve a verificare che la qualità dell’aria nel locale sia migliore del limite previsto per la classe desiderata, secondo ISO 14644-1, mentre il monitoraggio di routine mira a verificare che la qualità dell’aria in punti specifici, scelti tramite analisi del rischio, sia superiore al limite della classe. Entrambi i processi possono essere complessi, ma una certa automazione con il MET ONE 3400+ può contribuire a ridurre il rischio di usare SOP errate, di non rispettare correttamente le SOP e di commettere errori umani che portano a errori di dati. Inoltre, il dispositivo supporta la creazione di registrazioni elettroniche verificate e approvate conformi alle linee guida ALCOA del 21 CFR Part 11.

Fonti

1. European Commission. EudraLex. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 4. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice. Medicinal products for human and veterinary use, Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products, 14 febbraio 2008. European Commission Enterprise and Industry Directorate-General, B-1049 Bruxelles / Commissione Europea, B-1049 Bruxelles – Belgio.
2. Food and Drug Administration. Guidance for industry. Sterile drug products produced by aseptic processing – current good manufacturing practice, 2004. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) Office of Regulatory affairs (ORA) Division of Drug Information, HFD-240 Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane Rockville, MD 20857 USA
3. ISO 14644-1:2015 Ambienti controllati e ambienti associati — Parte 1: Classificazione della pulizia dell’aria in base alla concentrazione di particelle. Standard 19.03.2020: https://www.iso.org/standard/53394.html
4. Food and Drug Administration: Q9 Guidance on Quality Risk Management; https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/q9-quality-risk-management, consultato il 15 maggio 2020
5. Organizzazione Mondiale della Sanità: Linee guida sulla gestione del rischio di qualità TRS-981; https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/Annex2TRS-981.pdf, consultato il 15 maggio 2020