Clasificación de salas limpias GMP y monitoreo ambiental de rutina

Fig. 4 Con el MET ONE 3400+ los usuarios pueden crear mapas de muestreo SOP interactivos controlados por versión directamente en el contador, que instruyen a los técnicos sobre dónde tomar las muestras, cómo colocar la sonda de muestreo en cada ubicación y muestran cuándo se ha completado la toma de muestras en cada sitio, permitiendo a los supervisores revisar y aprobar los registros de monitoreo del día de forma remota a través de un navegador web.

Abb. 1 La clasificación de salas limpias según ISO 14644-1:2015 se centra en el rendimiento del espacio, no en el riesgo para el producto. / Fig. 1 La clasificación de salas limpias según ISO 14644-1:2015 se centra en el rendimiento del espacio, no en el riesgo para el producto.

Abb. 2 La monitorización ambiental de rutina se centra en los lugares donde el producto podría estar en riesgo de contaminación. / Fig. 2 La monitorización ambiental de rutina se centra en lugares donde el producto puede estar en riesgo de contaminación.

Abb. 3 La sonda para el monitoreo de rutina debe estar a < 1 pie (305 mm) del producto expuesto. / Fig. 3 La sonda para el monitoreo de rutina debe estar a < 1 pie (305 mm) del producto expuesto.

Introducción

Las directrices de las diferentes guías GMP y las normas ISO internacionales para salas limpias GMP son complicadas y a menudo parecen contradictorias, lo que genera incertidumbre y, en ocasiones, interpretaciones erróneas. Para la monitorización ambiental rutinaria, hay pocas directrices concretas y recae en el propietario de la sala limpia la responsabilidad de establecer un plan de vigilancia adecuado. En la industria GMP, fuertemente influenciada por regulaciones, la falta de directrices concretas causa preocupación a los usuarios sobre cómo proceder y aumenta la tentación de implementar programas de vigilancia excesivamente complejos o simplemente usar el mismo plan de vigilancia que para la clasificación. Ambas opciones son incorrectas: la primera, porque programas de vigilancia demasiado complejos pueden llevar a intervenciones innecesarias en zonas críticas de la sala limpia y aumentar el riesgo de contaminación; la segunda, porque los programas de monitorización ambiental rutinaria deben basarse en una evaluación de riesgos de las posibles contaminaciones durante el proceso de fabricación, lo cual no consideran las reglas de clasificación. Por ejemplo, una vez que la evaluación de riesgos indica en qué lugares de la sala limpia el producto está expuesto a riesgos, los puntos de muestreo para la vigilancia pueden ser completamente diferentes a los utilizados para la clasificación del espacio.

Este artículo analiza las diferencias entre las clases de salas limpias GMP y la monitorización ambiental rutinaria, y explica cómo Beckman Coulter puede apoyar en este proceso.

¿Qué es la clasificación de salas limpias?

En contraste con la monitorización ambiental rutinaria, la clasificación de salas limpias se centra en la sala en sí. Si el usuario no complementa los puntos de muestreo definidos en la ISO 14644-1:2015, no se consideran áreas específicas dentro del espacio donde el proceso de fabricación o el producto puedan estar expuestos a riesgos de contaminación. Es una instantánea que puede usarse para detectar tendencias en el rendimiento de la sala limpia, pero generalmente la reclasificación se realiza anualmente, por lo que la validez estadística de los datos es limitada. La clasificación certifica que la sala limpia cumple en general con la clase o límite de concentración de partículas en el aire previsto en todos sus puntos.

Fig. 1 La clasificación de salas limpias según ISO 14644-1:2015 se centra en el rendimiento del espacio, no en el riesgo para el producto

Tanto el Anexo 1 de la UE GMP:20091 como la CGMP de la FDA:20042 establecen que la clasificación debe realizarse según el método definido en la ISO 14644-1:20153. La CGMP sigue las concentraciones máximas indicadas en la ISO 14644-1:2015 para cada clase de sala limpia. El Anexo 1 de GMP establece límites de partículas propios, incluyendo uno para partículas de 5 µm* tanto para la clasificación como para la monitorización en Clase A, mientras que en la ISO 14644-1:2015, para la equivalente Clase A, ISO Clase 5, no se especifican límites para partículas de 5 µm. (Nota: El borrador más reciente del nuevo Anexo 14 de GMP, publicado para comentarios públicos en el momento de redactar este artículo, no requiere que la clasificación se realice según ambos criterios, pero sí que los programas de monitorización rutinaria incluyan vigilancia de partículas de 0,5 y 5 µm).

Según ISO 14644-1:2015:

i. La cantidad de puntos de muestreo necesarios para clasificar una sala limpia se determina mediante una tabla;
ii. Los puntos de muestreo deben estar distribuidos de manera uniforme en la sala;
iii. La sonda de muestreo debe estar a la misma altura que el proceso en esa zona de la sala;
iv. Cuando exista un flujo de aire unidireccional, se debe usar una sonda isocinética orientada en la dirección de la fuente del flujo de aire, es decir, directamente en la corriente de aire;
v. El volumen mínimo de muestreo en cada punto debe ser suficiente para detectar al menos 20 partículas, si la concentración máxima permitida en esa área para la clase de sala correspondiente es, por ejemplo, 100 partículas/m³, un volumen de 0,2 m³ sería suficiente para detectar 20 partículas en esa condición;
vi. Los resultados de varias muestras en un mismo punto deben promediarse;
vii. La clasificación de la sala se considera aprobada si todos los puntos de muestreo muestran concentraciones por debajo del límite máximo permitido para la clase deseada.

El Anexo 1 de la UE GMP requiere una clasificación tanto en estado de reposo como en estado operativo:

i. La clasificación debe realizarse en estado de reposo, sin presencia del personal, y en estado operativo, con la planta en funcionamiento según lo previsto y con el número de personas establecido.

La FDA CGMP destaca la importancia de la clasificación en estado operativo (denominado en CGMP como "condiciones dinámicas"):

i. "Es importante que, al calificar y clasificar áreas, se dé mayor peso a los datos generados en condiciones dinámicas, es decir, con presencia de personal, equipos instalados y en funcionamiento. Un programa adecuado de monitorización de instalaciones de fabricación aséptica también incluye la evaluación rutinaria del cumplimiento de las clases de pureza en condiciones dinámicas."

¿Qué es la monitorización ambiental rutinaria?

Contrariamente a la clasificación, la monitorización ambiental rutinaria en salas limpias se realiza diariamente en zonas críticas y semanalmente en áreas menos críticas, permitiendo detectar tendencias en el estado general de contaminación de la sala a lo largo del tiempo. La selección de puntos de muestreo se centra principalmente en monitorizar riesgos de contaminación en lugares donde el proceso de fabricación o el producto puedan estar expuestos a mayores riesgos. La monitorización tiene como objetivo verificar que las áreas con riesgo de contaminación funcionen correctamente tanto antes de comenzar la producción como durante la misma.

En contraste con la clasificación, donde la cantidad y ubicación de los puntos de muestreo están claramente definidas, en la monitorización rutinaria los puntos no son fijos y deben determinarse mediante una evaluación de riesgos específica para cada proceso, es decir, el muestreo debe realizarse en lugares donde el producto pueda estar expuesto a riesgos de contaminación. Ejemplos de lugares con potencial riesgo para el producto:

– Zonas de llenado
– Trampas para tapones de botellas
– Descrambler de viales
– Sistemas de procesamiento
– Áreas donde puede haber intervenciones del personal

Existen varias guías para la evaluación de riesgos, como el FDA Q9 Guidance on Quality Risk Management y las Directrices de la OMS sobre Gestión de Riesgos de Calidad TRS-981.

Fig. 2 La monitorización ambiental rutinaria se centra en lugares donde el producto podría estar expuesto a riesgos de contaminación

Algunos extractos relevantes del manual de la FDA sobre conteo de partículas en el aire:

i. "Un programa adecuado de monitorización de instalaciones de fabricación aséptica también incluye la evaluación rutinaria del cumplimiento de las clases de pureza en condiciones dinámicas."
ii. "El aire en proximidad inmediata a envases esterilizados expuestos y líneas de llenado/cerrado debe tener una calidad de partículas adecuada, con un máximo de 3520 partículas por metro cúbico en tamaño de 0,5 µm o mayor, y el conteo debe realizarse en lugares representativos que normalmente no estén a más de 1 pie (305 mm) del lugar de trabajo, dentro del flujo de aire y durante la operación de llenado/cierre."
iii. "Debe realizarse una monitorización regular durante cada turno de producción."

Fig. 3 La sonda para monitorización rutinaria debe estar a menos de 1 pie (305 mm) del producto expuesto

Algunos extractos relevantes del manual de la UE-GMP sobre conteo de partículas en el aire:

i. "Las salas limpias y los sistemas de aire limpio deben ser monitorizados rutinariamente durante la operación. Los puntos de muestreo deben basarse en un análisis formal de riesgos y en los resultados obtenidos en la clasificación de las salas y/o sistemas de aire limpio."
ii. "El volumen de muestra en la monitorización mediante sistemas automatizados generalmente depende de la tasa de muestreo del sistema utilizado. El volumen de muestra no tiene que ser necesariamente igual al de la clasificación formal de las salas limpias y sistemas de aire limpio."
iii. "El área de Clase B debe ser monitorizada con la frecuencia y volumen adecuados para detectar cambios en los niveles de contaminación y cualquier deterioro del sistema, y activar alarmas cuando se superen los límites de advertencia."
iv. "En áreas de clases A y B, la monitorización del número de partículas ≥ 5,0 µm es especialmente importante, ya que es una herramienta clave para detectar errores en etapas tempranas. La lectura ocasional de partículas ≥ 5,0 µm puede ser afectada por influencias electrónicas, luz dispersa, azar, etc., y en cualquier caso, una tasa de conteo consistentemente baja puede indicar una posible contaminación y debe investigarse."

¿Cómo puede ayudar Beckman Coulter Life Sciences?

La planificación y validación de sus SOPs para la monitorización ambiental rutinaria y la clasificación de salas limpias es laboriosa y compleja. Con el contador de partículas en aire portátil MET ONE 3400+, se puede garantizar el cumplimiento de las SOPs y minimizar errores en los datos, automatizando en cierta medida ambos procesos:

– Planes de SOP electrónicos
o El plan de muestreo, integrado en la SOP y cargado en el equipo, guía a los usuarios a través del programa de monitorización diaria.
– Planes de SOP interactivos
o Las instrucciones en pantalla para cada punto de muestreo indican a los técnicos cómo y dónde tomar la muestra. Tras la toma, el punto se marca en verde, permitiendo al usuario ver rápidamente qué tareas quedan pendientes.
– Control de versiones de SOP electrónicas
o El administrador gestiona las versiones de SOP mediante firmas electrónicas en el equipo. Las SOP actualizadas se transfieren automáticamente a todos los dispositivos.
– Revisión y aprobación
o Tras la toma de muestras, los resultados pueden ser revisados y aprobados remotamente por un supervisor a través de un navegador.
– Registros electrónicos
o Tras la aprobación, el informe final se firma electrónicamente y se exporta en un formato seguro.
– Función de código de barras
Se puede conectar un lector de códigos de barras para registrar automáticamente la ID del punto de muestreo, lote de fabricación, etc.
– 21 CFR Part 11
o Para el acceso de usuarios y firmas electrónicas, el MET ONE 3400+ utiliza credenciales de usuario y contraseña mediante Microsoft Active Directory.
o Cada registro de muestreo incluye la versión de la SOP, el nombre del usuario, la identificación del punto de muestreo, hora, fecha, alarmas, configuración del contador, resultados de la muestra e ID del lote de fabricación.
o La base de datos es segura y cifrada, y el usuario no puede eliminar datos.
o Los registros electrónicos seguros se pueden exportar directamente desde el equipo.
o El administrador controla las versiones de SOP en el equipo y registra nuevas versiones con firma electrónica.
o La pista de auditoría puede filtrarse por usuario, sobrepaso de límites de alarma, intentos fallidos de inicio de sesión, etc., para facilitar informes rápidos durante auditorías.

Fig. 4 Con el MET ONE 3400+ los usuarios pueden crear directamente en el contador de partículas planes de muestreo interactivos y controlados por versiones, que indican a los técnicos dónde tomar muestras y cómo colocar la sonda en cada punto. Además, se muestra qué puntos ya han sido muestreados y los supervisores pueden revisar y aprobar los resultados del día a distancia, mediante un navegador.

Conclusión

La clasificación y la monitorización ambiental rutinaria de salas limpias GMP mediante conteo de partículas son procesos fundamentalmente diferentes: la clasificación verifica que la calidad del aire en la sala sea mejor que el límite de la clase deseada, según ISO 14644-1, mientras que la monitorización busca determinar si la calidad del aire en lugares específicos, determinados mediante evaluación de riesgos y donde el producto podría estar expuesto a riesgos, también cumple con los límites de la clase correspondiente. Ambos procesos pueden ser complejos, por lo que cierta automatización con el MET ONE 3400+ puede reducir el riesgo de usar SOPs incorrectas, de no seguir correctamente las SOPs o de errores humanos en los datos. Además, el equipo soporta la creación de registros electrónicos verificados y aprobados que cumplen con los requisitos ALCOA de 21 CFR Part 11.

Fuentes

1. Comisión Europea. EudraLex. Las reglas que rigen los productos medicinales en la Unión Europea. Volumen 4. Directrices de la UE para las Buenas Prácticas de Fabricación. Productos medicinales para uso humano y veterinario, Anexo 1: Fabricación de productos medicinales estériles, 14 de febrero de 2008. Dirección General de Empresa e Industria de la Comisión Europea, B-1049 Bruselas / Comisión Europea, B-1049 Bruselas – Bélgica.
2. Food and Drug Administration. Guía para la industria. Productos farmacéuticos estériles producidos mediante procesamiento aséptico – buenas prácticas de fabricación vigentes, 2004. Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. Food and Drug Administration, Centro de Evaluación y Investigación de Medicamentos (CDER), Centro de Evaluación y Investigación de Biológicos (CBER), Oficina de Asuntos Regulatorios (ORA), División de Información de Medicamentos, HFD-240, Centro de Evaluación y Investigación de Medicamentos, Food and Drug Administration, 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857 EE. UU.
3. ISO 14644-1:2015 Salas limpias y entornos controlados asociados — Parte 1: Clasificación de la limpieza del aire por concentración de partículas. Norma 19.03.2020: https://www.iso.org/standard/53394.html
4. Food and Drug Administration: Documento de orientación Q9 Gestión de riesgos de calidad; https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/q9-quality-risk-management, consultado el 15 de mayo de 2020
5. Organización Mundial de la Salud: Directrices sobre gestión de riesgos de calidad TRS-981; https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/Annex2TRS-981.pdf, consultado el 15 de mayo de 2020