GMP-reinraumclassificatie en routinematige omgevingsmonitoring

Abb. 4 Mit dem MET ONE 3400+ können die Benutzer direkt auf dem Partikelzähler versionsgesteuerte interaktive SOP-Probenahmepläne erstellen, die die Techniker anweisen, wo Proben zu nehmen sind und wie die Probensonde an der jeweiligen Probenahmestelle angeordnet werden muss. Außerdem wird angezeigt, an welchen Stellen die Probenahme bereits erfolgt ist und Vorgesetzte die Überwachungsergebnisse des Tages aus der Ferne über einen Browser prüfen und genehmigen. / Fig. 4 MET ONE 3400+ allows users to create version-controlled interactive SOP sampling maps inside the counter itself, which instruct technicians where to sample, how to arrange the sampling probe at each location and indicates once sampling at each location is complete and allows the supervisor to remotely review and approve the day’s monitoring records remotely via web-browser.

Abb. 1 De classificatie van cleanrooms volgens ISO 14644-1:2015 richt zich op de kamerprestaties, niet op het risico voor het product. / Fig. 1 Cleanroom Classificatie volgens ISO 14644-1:2015 richt zich op de kamerprestaties, niet op het risico voor het product.

Abb. 2 De routine-omgevingbewaking richt zich op plaatsen waar het product mogelijk risico loopt op besmetting. / Fig. 2 Routine Omgevingsmonitoring richt zich op locaties waar het product mogelijk risico loopt op besmetting.

Abb. 3 De sonde voor de routinecontrole moet zich < 1 voet (305 mm) onder het blootgestelde product bevinden. / Fig. 3 Routinecontrole sonde moet < 1 voet (305 mm) van het blootgestelde product verwijderd zijn.

Inleiding

De voorschriften van de verschillende GMP-richtlijnen en internationale ISO-normen voor GMP-steriele ruimtes zijn complex en lijken vaak tegenstrijdig, waardoor onzekerheid en soms ook interpretatiefouten ontstaan. Voor routinematige omgevingsmonitoring zijn er weinig concrete voorschriften en het ligt in de verantwoordelijkheid van de eigenaar van de ruimte om een geschikt monitoringsplan op te stellen. In de door regelgeving sterk beïnvloede GMP-industrie veroorzaakt het ontbreken van concrete richtlijnen hoofdbrekens bij de gebruikers over hoe ze te werk moeten gaan en vergroot het de verleiding om ofwel te uitgebreide monitoringsprogramma's op te zetten of simpelweg hetzelfde monitoringsplan te gebruiken als voor de classificatie. Beide benaderingen zijn onjuist: de eerste omdat te uitgebreide monitoringsprogramma's kunnen leiden tot onnodige interventies in de kritische cleanroomzones en het risico op contaminatie verhogen; de tweede omdat programma's voor routinematige omgevingsmonitoring gebaseerd moeten zijn op een risicobeoordeling van de mogelijke contaminaties tijdens het productieproces, wat de classificatieregels niet in overweging nemen. Zo kunnen bijvoorbeeld, zodra de risicobeoordeling heeft aangetoond op welke plaatsen in de cleanroom het product risico loopt, de monstersystemen voor monitoring volledig anders zijn dan die voor de classificatie van de ruimte.

Dit artikel belicht de verschillen tussen de GMP-klassements en de routinematige omgevingsmonitoring en legt uit hoe Beckman Coulter hierbij kan ondersteunen.

Wat is de cleanroomclassificatie?

In tegenstelling tot de routinematige omgevingsmonitoring richt de cleanroomclassificatie zich op de cleanroom zelf. Als de gebruiker de in ISO 14644-1:2015 gedefinieerde monstersystemen niet uitbreidt, worden bij de classificatie geen specifieke gebieden in de ruimte in aanmerking genomen waar het productieproces of het product mogelijk aan een contaminatierisico blootstaan. Het betreft een momentopname die wel kan worden gebruikt om trends in de prestaties van de cleanroom te bepalen, maar gewoonlijk wordt de herclassificatie jaarlijks uitgevoerd, waardoor de statistische validiteit van de gegevens als gering wordt beschouwd. De classificatie bevestigt dat de cleanroom in totaal voldoet aan alle punten van de beoogde luchtdeeltjesconcentratieklasse/-grens.

Fig. 1 De cleanroomclassificatie volgens ISO 14644-1:2015 richt zich op de prestaties van de ruimte, niet op het risico voor het product

Zowel EU GMP Bijlage 1:20091 als de FDA CGMP:20042 bepalen dat de classificatie volgens de in ISO 14644-1:20153 gedefinieerde methode moet plaatsvinden. CGMP volgt de in ISO 14644-1:2015 genoemde maximale concentraties voor de verschillende cleanroomklassen. Bijlage 1 van GMP noemt eigen partikellijimieten, onder andere een limiet voor 5-µm-deeltjes* voor zowel classificatie als monitoring bij klasse A, terwijl in ISO 14644-1:2015 voor de overeenkomstige klasse A, ISO-klasse 5, geen limieten voor 5-µm-deeltjes worden gegeven. (Opmerking: De nieuwste ontwerpversie van de nieuwe GMP-bijlage 14, die ten tijde van het schrijven van dit artikel ter openbare commentaar was uitgebracht, vraagt de gebruiker niet te classificeren volgens beide methoden, maar vereist wel dat de gebruiker tijdens routinematige omgevingsmonitoring zowel op 0,5- als op 5-µm-deeltjes monitort.

Volgens ISO 14644-1:2015:

i. wordt het aantal monstersystemen dat nodig is voor de classificatie van een cleanroom bepaald aan de hand van een tabel;
ii. moeten de monstersystemen gelijkmatig over de ruimte worden verdeeld;
iii. moet de monstersonde zich op dezelfde hoogte bevinden als de werkhandeling die plaatsvindt in dat deel van de cleanroom;
iv. moet, indien er sprake is van een unidirectionele luchtstroom, een isokinetische monstersonde worden gebruikt die in de richting van de bron van de luchtstroom wijst, dat wil zeggen, direct gericht op de bron van de unidirectionele luchtstroom;
v. moet het minimale monstersysteemvolume op elke monstersite voldoende zijn om minimaal 20 deeltjes te detecteren, wanneer de betreffende locatie opereert bij de maximale toegestane luchtdeeltjesconcentratie voor die cleanroomklasse, bijvoorbeeld bij een maximale luchtdeeltjesaantal van 100/m³ is een monstersysteemvolume van 0,2 m³ voldoende om 20 deeltjes te detecteren bij maximale luchtdeeltjesconcentratie;
vi. moeten de monsters worden gemiddeld als op één monstersite meerdere monsters worden genomen;
vii. wordt de cleanroom als geslaagd beschouwd als alle monstersystemen minder dan de maximale toegestane luchtdeeltjesconcentratie voor de beoogde cleanroomklasse bevatten.

EU GMP Bijlage 1 schrijft een classificatie voor zowel in rust- als in bedrijfstoestand:

i. De cleanroomclassificatie moet worden uitgevoerd in rust zonder aanwezigheid van bedienend personeel en in bedrijf waarin de installatie wordt gebruikt zoals bedoeld, met het vastgestelde aantal personen.

De FDA CGMP benadrukt het belang van classificatie in bedrijfstoestand (in CGMP aangeduid als 'dynamische omstandigheden'):

i. "Het is belangrijk bij de kwalificatie en classificatie van gebieden de grootste nadruk te leggen op gegevens die onder dynamische omstandigheden worden gegenereerd, dat wil zeggen bij aanwezigheid van personeel, geïnstalleerde apparatuur en lopende productie. Een geschikt monitoringsprogramma voor aseptische productiefaciliteiten omvat ook de routinematige beoordeling van de naleving van de vastgestelde reinheidsklassen onder dynamische omstandigheden."

Wat is routinematige omgevingsmonitoring?

In tegenstelling tot de classificatie wordt de routinematige cleanroommonitoring in de kritische zones dagelijks en in minder kritische gebieden wekelijks uitgevoerd, zodat op basis van de gegevens een trend kan worden vastgesteld in de algehele contaminatietoestand van de cleanroom over de tijd. Bij de keuze van monstersystemen ligt de focus vooral op het monitoren van het contaminatierisico op plaatsen waar het productieproces of het product mogelijk aan een verhoogd risico blootstaan. De monitoring dient om aan te tonen dat de risicovolle gebieden zowel vóór de start van de productie als tijdens de productie zelf correct functioneren.

In tegenstelling tot de cleanroomclassificatie, waarbij het minimale aantal en de locatie van de luchtdeeltjesmonstersystemen precies worden gedefinieerd, zijn de monstersystemen bij routinematige monitoring niet vastgelegd. In plaats daarvan worden ze specifiek voor de verschillende processen bepaald door de procesverantwoordelijke op basis van een risicobeoordeling, dat wil zeggen, de monsters moeten worden genomen op plaatsen waar het product aan een contaminatierisico kan worden blootgesteld. Voorbeelden van locaties waar een risico voor het product kan bestaan:

– Vulzones
– Trappen voor flessenstoppen
– Ontschuimer voor flessen
– Verwerkingsinstallaties
– Plaatsen waar bedieningshandelingen plaatsvinden

Er zijn meerdere richtlijnen voor risicobeoordeling, zoals het FDA Q9 Guidance Document voor kwaliteitsrisicobeheer4 en de WHO-richtlijnen voor kwaliteitsrisicobeheer TRS-9815.

Fig. 2 De routinematige omgevingsmonitoring richt zich op plaatsen waar het product mogelijk aan een contaminatierisico wordt blootgesteld

Hieronder enkele relevante citaten uit de FDA-CGMP-richtlijn over luchtdeeltjesmeting:

i. "Een geschikt monitoringsprogramma voor aseptische productiefaciliteiten omvat ook de routinematige beoordeling van de naleving van de vastgestelde reinheidsklassen onder dynamische omstandigheden."

ii. "De lucht nabij blootgestelde steriele containers/afdichtingen en vul-/afsluitwerkgangen heeft een geschikte deeltjeskwaliteit wanneer het aantal deeltjes per kubieke meter niet meer dan 3520 bedraagt in de grootte van 0,5 µm en groter, en de telling plaatsvindt op representatieve plaatsen die normaal niet meer dan 1 voet (305 mm) van de werkplek verwijderd zijn, binnen de luchtstroom en tijdens het vul- en afsluitproces."

iii. "Een regelmatige monitoring moet plaatsvinden tijdens elke productieshift."

Fig. 3 De monstersonde voor routinemonitoring moet zich < 1 voet (305 mm) van het blootgestelde product bevinden

Hieronder enkele relevante citaten uit de EU-GMP-richtlijn over luchtdeeltjesmeting:

i. "Cleanrooms en geconditioneerde luchtinstallaties moeten routinematig worden gemonitord tijdens de bedrijfsvoering. De meetpunten moeten gebaseerd zijn op een formele risicobeoordeling en de resultaten die zijn verkregen bij de classificatie van de ruimtes en/of geconditioneerde luchtinstallaties."

ii. "Het monstersysteemvolume bij monitoring met volledig geautomatiseerde systemen hangt meestal af van de monstersnelheid van het gebruikte systeem. Het monstersysteemvolume hoeft niet noodzakelijk gelijk te zijn aan dat bij de formele classificatie van de cleanrooms en geconditioneerde luchtinstallaties."

iii. "Het klasse B-gebied moet zo vaak en met een passend monstersysteemvolume worden gemonitord dat veranderingen in de contaminatieniveau en elke verslechtering van het systeem worden vastgelegd, en dat alarm wordt geslagen wanneer de waarschuwingsgrenzen worden overschreden."

iv. "In gebieden van klasse A en B is het monitoren van het aantal deeltjes ≥ 5,0 µm van bijzonder belang, omdat deze een belangrijk instrument zijn voor het vroegtijdig opsporen van fouten. Af en toe getelde deeltjes ≥ 5,0 µm kunnen onjuist zijn door elektronische invloeden, strooilicht, toeval, enzovoort. In elk geval duidt een opeenvolgende of regelmatig lage telling op een mogelijke contaminatie en moet worden onderzocht."

Hoe kan Beckman Coulter Life Sciences helpen?

Het plannen en valideren van uw SOP's voor routinematige omgevingsmonitoring en de classificatie van cleanrooms is tijdrovend en complex. Met behulp van de draagbare luchtdeeltjesdetector MET ONE 3400+ kan worden gewaarborgd dat SOP's worden nageleefd en dat het aantal dataverkeerde wordt geminimaliseerd door beide processen tot op zekere hoogte te automatiseren:

– Elektronische SOP-plannen
o Het monsterschema dat als onderdeel van de SOP in het apparaat wordt geladen, begeleidt de gebruikers door het dagelijkse monitoringsprogramma.
– Interactieve SOP-plannen
o De scherminstructies voor de verschillende monstersystemen geven de technici aan hoe en waar het monster moet worden genomen. Na het nemen van het monster wordt de betreffende locatie groen, zodat de gebruiker in één oogopslag ziet wat nog moet worden gedaan.
– Elektronische SOP-versiebeheer
o De beheerder beheert SOP-versies met behulp van elektronische handtekeningen in het apparaat. Geüpdatete SOP's worden automatisch naar alle apparaten overgedragen.
– Controle en goedkeuring
o Na het nemen van monsters kunnen de resultaten op afstand door de leidinggevende via een browser worden gecontroleerd en goedgekeurd.
– Elektronische documentatie
o Na goedkeuring wordt het definitieve rapport voorzien van een elektronische handtekening en geëxporteerd in een beveiligd elektronisch formaat.
– Barcodeleser
o Een barcodelezer kan worden aangesloten om automatisch de ID van het monstersysteem, de productiepartij, enz. te registreren.
– 21 CFR Part 11
o Voor gebruikersauthenticatie en elektronische handtekeningen gebruikt de MET ONE 3400+ gebruikersnaam- en wachtwoordverificatie via Microsoft Active Directory.
o Elke monsterset bevat de versienummer van de SOP, gebruikersnaam, naam van het monstersysteem, tijdstip, datum, alarmen, tellerconfiguratie, monstersresultaten en ID van de productiepartij.
o De database is veilig en versleuteld, en de gebruiker heeft geen toegang tot het verwijderen van gegevens.
o Veilige elektronische documenten kunnen rechtstreeks uit het apparaat worden geëxporteerd.
o De beheerder beheert de SOP-versies in het apparaat en registreert nieuwe versies met elektronische handtekening.
o De audit-trail kan worden gefilterd op gebruiker, alarmgrensoverschrijding, mislukte inlogpogingen enz., om snel rapporten te kunnen genereren tijdens audits.

Fig. 4 Met de MET ONE 3400+ kunnen gebruikers direct op de deeltjesdetector versiebeheerste interactieve SOP-monsterschema's maken, die de technici instrueren waar monsters moeten worden genomen en hoe de monstersonde moet worden geplaatst. Daarnaast wordt weergegeven waar al monsters zijn genomen en kunnen leidinggevenden de monitoringsresultaten van de dag op afstand via een browser controleren en goedkeuren.

Conclusie

De classificatie en de routinematige omgevingsmonitoring van GMP-steriele ruimtes met behulp van deeltjesmeting zijn twee fundamenteel verschillende processen: de classificatie bevestigt dat de luchtkwaliteit in de ruimte zelf beter is dan de grenswaarde van de beoogde klasse en wordt uitgevoerd volgens ISO 14644-1, terwijl met de monitoring wordt vastgesteld of de luchtkwaliteit op plaatsen die via risicobeoordeling zijn bepaald, waar het product mogelijk aan een risico wordt blootgesteld, beter is dan de grenswaarde van de betreffende klasse. Beide processen kunnen complex zijn, waardoor enige automatisering met behulp van de MET ONE 3400+ kan bijdragen aan het verminderen van het risico dat onjuiste SOPs worden gebruikt, dat SOPs niet correct worden nageleefd en dat menselijke fouten leiden tot dataverkeerde. Daarnaast ondersteunt het apparaat het maken van gecontroleerde en goedgekeurde elektronische documenten die voldoen aan de ALCOA-vereisten van 21 CFR Part 11.

Bronnen

1. Europese Commissie. EudraLex. De regels voor geneesmiddelen in de Europese Unie. Volume 4. EU-richtlijnen voor goede productiemethoden. Geneesmiddelen voor menselijk en veterinaire gebruik, Bijlage 1: Fabricage van steriele geneesmiddelen, 14 februari 2008. Europese Commissie, Directoraat-generaal Ondernemingen en Industrie, B-1049 Brussel / Europese Commissie, B-1049 Brussel – België.
2. Food and Drug Administration. Richtlijn voor de industrie. Steriele geneesmiddelen geproduceerd door aseptische verwerking – huidige goede productiemethoden, 2004. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), Office of Regulatory Affairs (ORA), Division of Drug Information, HFD-240, Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration, 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857, VS
3. ISO 14644-1:2015 Cleanrooms and associated controlled environments — Deel 1: Classificatie van de luchtzuiverheid op basis van deeltjesconcentratie. Stand 19.03.2020: https://www.iso.org/standard/53394.html
4. Food and Drug Administration: Q9 Guidance Document voor kwaliteitsrisicobeheer; https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/q9-quality-risk-management, geraadpleegd op 15 mei 2020
5. Wereldgezondheidsorganisatie: Richtlijnen voor kwaliteitsrisicobeheer TRS-981; https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/Annex2TRS-981.pdf, geraadpleegd op 15 mei 2020