GMP-steril szobák osztályozása és rutinszerű környezeti felügyelet

Ábra. 4 A MET ONE 3400+ segítségével a felhasználók közvetlenül a részecskeszámlálón belül hozhatnak létre verziókezeléssel ellátott interaktív SOP mintavételi térképeket, amelyek utasítják a technikusokat, hol kell mintát venni, hogyan kell elhelyezni a mintavételi szondát az adott helyszínen, és megmutatják, hol történt már mintavétel. Emellett jelzi, hogy mely helyeken történt már mintavétel, és a felügyelők távolról, böngészőn keresztül ellenőrizhetik és jóváhagyhatják a napi megfigyelési eredményeket.

Ábra. 1 A tisztatér osztályozása az ISO 14644-1:2015 szerint a helyiség teljesítményére összpontosít, nem a termék kockázatára. / 1. ábra A tisztatér osztályozása az ISO 14644-1:2015 szerint a helyiség teljesítményére összpontosít, nem a termék kockázatára.

Ábra. 2 A rutin környezeti megfigyelés azokra a helyekre összpontosít, ahol a termék szennyeződés veszélyének lehet kitéve. / 2. ábra A rutin környezeti megfigyelés azon helyekre összpontosít, ahol a termék szennyeződésének kockázata fennállhat.

Ábra 3 A rutinellen monitoringhoz használt mérőeszköznek < 1 láb (305 mm) távolságra kell lennie az expozícióban lévő terméktől. / Fig. 3 A rutinellenőrző mérőeszköznek < 1 láb (305 mm) távolságra kell lennie az expozícióban lévő terméktől.

Bevezetés

A különböző GMP-útmutatók és nemzetközi ISO-szabványok GMP-tisztaszobákra vonatkozó előírásai bonyolultak és gyakran ellentmondásosnak tűnnek, így bizonytalanságokat és időnként félreértéseket okoznak. A rutin környezeti megfigyeléshez kevés konkrét előírás létezik, és a tisztatér tulajdonosának felelőssége egy megfelelő megfigyelési terv kidolgozása. A szabályozások által erősen befolyásolt GMP-iparban a konkrét iránymutatások hiánya fejfájást okoz a felhasználóknak abban, hogyan járjanak el, és növeli a kísértést, hogy túlzottan bonyolult megfigyelési programokat alakítsanak ki, vagy egyszerűen ugyanazt a megfigyelési tervet használják, mint a besorolás során. Mindkettő helytelen: az első, mert a túlzottan bonyolult megfigyelési programok szükségtelen beavatkozásokhoz vezethetnek a kritikus tisztatéri zónákban, és növelhetik a szennyeződés kockázatát; a második, mert a rutin környezeti megfigyelés programjainak kockázatelemzésen kell alapulniuk a gyártási folyamat során esetlegesen előforduló szennyeződésekre vonatkozóan, amit azonban a besorolási szabályok nem vesznek figyelembe. Például, amint a kockázatelemzés kimutatja, hogy a tisztatér mely pontjain van kockázatnak kitéve a termék, a mintavételi helyek teljesen mások lehetnek, mint azok, amelyeket a tér besorolásához használtak.

Ez a cikk bemutatja a GMP-tisztatér osztályok közötti különbségeket és a rutin környezeti megfigyelés szerepét, valamint ismerteti, hogyan tud ebben segíteni a Beckman Coulter.

Mi az a tisztatér besorolás?

Ellentétben a rutin környezeti megfigyeléssel, a tisztatér besorolás a tisztatérre összpontosít. Ha a felhasználó nem egészíti ki az ISO 14644-1:2015-ben meghatározott mintavételi helyeket továbbiakkal, akkor a besorolás során nem veszik figyelembe a térben bizonyos területeket, ahol a gyártási folyamat vagy a termék szennyeződésnek lehet kitéve. Ez egy pillanatkép, amely ugyan trendeket mutathat a tisztatér teljesítményében, de általában évente újraosztályozás történik, így az adatok statisztikai érvényessége alacsony lehet. A besorolás igazolja, hogy a tisztatér összességében megfelel a kijelölt levegőszemcsék koncentrációs osztálynak/határértéknek.

Ábra 1 A tisztatér besorolása az ISO 14644-1:2015 szerint a tér teljesítményére összpontosít, nem a termék kockázatára

Az EU GMP 1. melléklete:20091 és az FDA CGMP:20042 előírják, hogy a besorolást az ISO 14644-1:20153 által meghatározott módszer szerint kell elvégezni. A CGMP az ISO 14644-1:2015-ben megadott maximális koncentrációkat követi az egyes tisztatér osztályokra vonatkozóan. A GMP 1. melléklete saját részecskeküszöbértékeket határoz meg, többek között az 5-µm részecskére* mind a besorolás, mind a felügyelet során az A osztály esetében, míg az ISO 14644-1:2015-ben az A osztály, azaz az ISO 5-ös osztály megfelelője, nem ad meg határértékeket az 5-µm részecskére. (Megjegyzés: A legújabb tervezet az új GMP 14. melléklethez, amelyet a cikk írásakor nyilvános véleményezésre közzétettek, nem kéri a felhasználót, hogy mindkettő szerint osztályozzon, ugyanakkor megköveteli, hogy a rutin környezeti megfigyelési programok során mind az 0,5-µm, mind az 5-µm részecskéket figyeljék.)

Az ISO 14644-1:2015 szerint:

i. a mintavételi helyek számát táblázat alapján határozzák meg;
ii. a mintavételi helyeknek egyenletesen kell eloszlaniuk a térben;
iii. a mintavételi szonda ugyanabban a magasságban kell legyen, mint a folyamat, amely az adott térben zajlik;
iv. ha egydirekcionális légáramlás van, akkor isokinetikus mintavételi szondát kell használni, és az irányának a légáramlás forrása felé kell mutatnia, azaz közvetlenül az egydirekcionális légáramlás irányába kell irányítani;
v. az minimális mintavételi térfogatnak elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy legalább 20 részecskét fogadjon be, ha az adott hely a maximálisan megengedett levegőszemcsék koncentrációján működik az adott osztály szerint, például egy 100/m³ maximális koncentráció esetén 0,2 m³ mintavételi térfogat elegendő a 20 részecske kimutatásához, ha az adott hely a maximális koncentráción működik;
vi. a mintákat átlagolni kell, ha több mintát vesznek ugyanarról a mintavételi helyről;
vii. a tisztatér besorolását akkor tekintjük sikeresnek, ha minden mintavételi helyen a levegő részecske-koncentrációja nem haladja meg a kívánt osztály maximális értékét.

Az EU GMP 1. melléklete előírja, hogy a besorolást mind nyugalmi, mind működési állapotban el kell végezni:

i. A tisztatér besorolását nyugalmi állapotban, személyzet jelenléte nélkül, valamint működési állapotban kell elvégezni, amikor az berendezés a kijelölt módon, a meghatározott személyzetszámmal működik.

Az FDA CGMP hangsúlyozza a működési állapotban (amelyet a CGMP "dinamikus körülményeknek" nevez):

i. „Fontos, hogy a területek kvalifikálásánál és besorolásánál a legnagyobb súlyt az olyan adatoknak adjuk, amelyek dinamikus körülmények között keletkeznek, azaz személyzet jelenlétében, telepített berendezésekkel és működés közben. Egy megfelelő szilárd megfigyelési program a steril gyártóberendezések esetében magában foglalja a megadott tisztasági osztályok betartásának rendszeres értékelését dinamikus körülmények között is.”

Mi az a rutin környezeti megfigyelés?

Ellentétben a besorolással, a rutin tisztatéri megfigyelést kritikus zónákban naponta, kevésbé kritikus területeken hetente végzik, így az adatok alapján trendek állapíthatók meg a tisztatér általános szennyeződési állapotáról időben. A mintavételi helyek kiválasztásánál elsősorban a szennyeződés kockázatának figyelemmel kísérése a cél, különösen ott, ahol a gyártási folyamat vagy a termék fokozott szennyeződésnek lehet kitéve. A megfigyelés célja annak igazolása, hogy a szennyeződés kockázatával járó területek mind a gyártás megkezdése előtt, mind közben megfelelően működnek.

Ellentétben a tisztatér besorolásával, ahol a minimális szám és a levegőszemcsék mintavételi helyei pontosan meghatározottak, a rutin megfigyelés helyei nem fixek. Ehelyett azok a folyamatokhoz igazodnak, és a folyamatgazdának kockázatelemzés segítségével kell meghatároznia őket, azaz a rutin környezeti megfigyelés mintavételi helyeit olyan helyeken kell elvégezni, ahol a termék szennyeződésének kockázata lehet. Példák olyan helyekre, ahol a termék szempontjából kockázat állhat fenn:

– Töltőzónák
– Palackzáró tölcsérek
– Palacknyitó gépek
– Feldolgozó berendezések
– Olyan helyek, ahol kezelőszemélyzet beavatkozására kerülhet sor

Számos irányelv létezik a kockázatértékeléshez, például az FDA Q9 Quality Risk Management Guidance Document4 és a WHO Guidelines on Quality Risk Management TRS-9815.

Ábra 2 A rutin környezeti megfigyelés azon helyekre összpontosít, ahol a termék szennyeződésének kockázata lehet

Az alábbiakban néhány releváns kivonat az FDA-CGMP útmutatójából a levegőszemcsék számlálásáról:

i. „Egy megfelelő steril gyártási berendezéseket felügyelő program magában foglalja a megadott tisztasági osztályok betartásának rendszeres értékelését dinamikus körülmények között is.”
ii. „A levegő a sterilizált tartályok/lezárások közvetlen közelében, valamint a töltő/lezáró munkafolyamatok során megfelelő részecskekvalitással rendelkezik, ha 1 köbméterenként legfeljebb 3520 részecskét tartalmaz 0,5 µm vagy nagyobb méretben, és a számlálás reprezentatív helyeken történik, amelyek általában nem kerülnek 1 lábnál (305 mm) távolabb a munkaterülettől, a légáramlás irányában, a töltés/lezárás során.”
iii. „A rendszeres megfigyelés minden gyártási műszak során kötelező.”

Ábra 3 A rutin megfigyelő szonda < 1 láb (305 mm) távolságra kell legyen az exponált terméktől

Az alábbiakban néhány releváns kivonat az EU-GMP útmutatójából a levegőszemcsék számlálásáról:

i. „A tisztaterek és a tiszta levegő berendezések rendszeres megfigyelése a működés közben történik. A megfigyelési pontokat formális kockázatelemzés és a helyiségek és/vagy tiszta levegő berendezések osztályozásából származó eredmények alapján kell meghatározni.”
ii. „A mintavételi térfogat az automata mintavételi rendszerek esetében általában a rendszer mintavételi sebességétől függ. A megfigyeléshez használt mintavételi térfogat nem szükségszerűen egyezik meg a helyiségek és tiszta levegő berendezések formális osztályozásánál alkalmazottal.”
iii. „A B osztályú területet olyan gyakran és megfelelő mintavételi térfogattal kell megfigyelni, hogy a szennyeződés szintjében bekövetkező változásokat és a rendszer esetleges romlását észleljük, és riasztás aktiválódjon, ha a figyelmeztetési határokat túllépik.”
iv. „Az A és B osztályú területeken a részecskeszám ≥ 5,0 µm különös jelentőséggel bír, mivel ez fontos eszköz a hibák korai felismerésében. A részecskék számlálásának időszakos megjelenítése ≥ 5,0 µm méretben elektronikus zavarok, szórt fény, véletlen stb. miatt hibás lehet. Mindenesetre a folyamatos vagy rendszeresen alacsony számlálási arány jelezheti a szennyeződés lehetőségét, és kivizsgálást igényel.”

Hogyan segíthet a Beckman Coulter Life Sciences?

A rutin környezeti megfigelés és a tisztatér osztályozás SOP-jainak tervezése és validálása időigényes és összetett feladat. A hordozható levegőszemcsék számláló MET ONE 3400+ segítségével biztosítható, hogy az SOP-k betartásra kerüljenek, és minimalizálhatók az adathibák, mivel mindkét folyamatot bizonyos fokig automatizálja:

– Elektronikus SOP-tervek
o A mintavételi terv, amely az SOP része, a készülékbe töltve végigvezeti a felhasználót a napi megfigyelés programján.
– Interaktív SOP-tervek
o A képernyőn megjelenő utasítások a mintavételi helyekhez segítik a technikusokat, hogy hol és hogyan vegyék a mintát. A mintavétel után a hely zöld színű lesz, így a felhasználó egy pillantással láthatja, mi maradt még elintézendő.
– Elektronikus SOP-verziókezelés
o A rendszergazda elektronikus aláírások segítségével kezeli az SOP-verziókat a készüléken. A frissített SOP-k automatikusan átkerülnek minden eszközre.
– Ellenőrzés és jóváhagyás
o A mintavétel befejezése után az eredményeket a vezető távolról, böngészőn keresztül ellenőrizheti és jóváhagyhatja.
– Elektronikus feljegyzések
o A jóváhagyás után a végleges jelentés elektronikus aláírással lesz ellátva, majd biztonságos elektronikus formátumban exportálható.
– Vonalkód funkció
Eszköz csatlakoztatható vonalkód-olvasó, hogy automatikusan rögzítse a mintavételi hely, gyártási tétel stb. azonosítóját.
– 21 CFR Part 11
o A MET ONE 3400+ felhasználónevet és jelszót kér a felhasználói bejelentkezéshez és az elektronikus aláírásokhoz a Microsoft Active Directory segítségével.
o Minden mintavételi rekord tartalmazza az SOP verziószámát, a felhasználói nevet, a mintavételi hely megnevezését, időpontot, dátumot, riasztásokat, számlálókonstrukciót, mintázatokat és a gyártási tétel azonosítóját.
o Az adatbázis biztonságos és titkosított, a felhasználó nem fér hozzá az adatok törléséhez.
o Biztonságos elektronikus feljegyzések közvetlenül exportálhatók a készülékből.
o A rendszergazda irányítja az SOP-verziókat a készüléken, és elektronikus aláírással zárja az új verziókat.
o Az audit trail szűrhető felhasználó, riasztási határ túllépése, sikertelen bejelentkezési kísérlet stb. szerint, hogy gyors jelentéseket készíthessenek az audit során.

Ábra 4 A MET ONE 3400+ segítségével a felhasználók közvetlenül a részecskeszámlálón készíthetnek verziókezelő interaktív mintavételi terveket, amelyek utasítják a technikusokat, hol és hogyan kell mintát venni, valamint megmutatják, hol történt már mintavétel, és a vezetők távolról, böngészőn keresztül ellenőrizhetik és jóváhagyhatják a napi megfigyelési eredményeket.

Összegzés

A GMP-tisztaterek osztályozása és a rutin környezeti megfigyelés részecskeszámlálással két alapvetően különböző folyamat: a besorolás célja annak megállapítása, hogy a levegő minősége a térben jobb-e, mint a kívánt osztály határértéke, és az ISO 14644-1 szerint történik, míg a megfigyeléssel azt kell meghatározni, hogy a levegő minősége a kockázatelemzés alapján kiválasztott helyeken, ahol a termék kockázatnak lehet kitéve, jobb-e, mint az adott osztály határértéke. Mindkét folyamat bonyolult lehet, így a MET ONE 3400+ automatizálása csökkentheti a hibák, a nem megfelelő SOP-k alkalmazásának, a SOP helytelen betartásának és emberi hibákból eredő adathibák kockázatát. Emellett a készülék támogatja a felülvizsgált és jóváhagyott elektronikus feljegyzések készítését, amelyek megfelelnek az ALCOA követelményeknek a 21 CFR Part 11 szerint.

Források

1. European Commission. EudraLex. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 4. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice. Medicinal products for human and veterinary use, Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products, 2008. február 14. European Commission Enterprise and Industry Directorate-General, B-1049 Bruxelles / Európai Bizottság, B-1049 Brüsszel – Belgium.
2. Food and Drug Administration. Guidance for industry. Sterile drug products produced by aseptic processing – current good manufacturing practice, 2004. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) Office of Regulatory affairs (ORA) Division of Drug Information, HFD-240 Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane Rockville, MD 20857 USA
3. ISO 14644-1:2015 Tisztaterek és kapcsolódó ellenőrzött környezetek — 1. rész: A levegő tisztaságának osztályozása részecskemennyiség szerint. Stand 2020.03.19: https://www.iso.org/standard/53394.html
4. Food and Drug Administration: Q9 Quality Risk Management Guidance Document; https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/q9-quality-risk-management, elérve 2020. május 15.
5. WHO: Guidelines on Quality Risk Management TRS-981; https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/Annex2TRS-981.pdf, elérve 2020. május 15.