Klasyfikacja pomieszczeń czystych GMP i rutynowy monitoring środowiska

Abb. 4 Mit dem MET ONE 3400+ können die Benutzer direkt auf dem Partikelzähler versionsgesteuerte interaktive SOP-Probenahmepläne erstellen, die die Techniker anweisen, wo Proben zu nehmen sind und wie die Probensonde an der jeweiligen Probenahmestelle angeordnet werden muss. Außerdem wird angezeigt, an welchen Stellen die Probenahme bereits erfolgt ist und Vorgesetzte die Überwachungsergebnisse des Tages aus der Ferne über einen Browser prüfen und genehmigen. / Fig. 4 MET ONE 3400+ allows users to create version-controlled interactive SOP sampling maps inside the counter itself, which instruct technicians where to sample, how to arrange the sampling probe at each location and indicates once sampling at each location is complete and allows the supervisor to remotely review and approve the day’s monitoring records remotely via web-browser.

Abb. 1 Klasyfikacja pomieszczeń czystych według ISO 14644-1:2015 koncentruje się na wydajności pomieszczenia, a nie na ryzyku dla produktu. / Fig. 1 Klasyfikacja pomieszczeń czystych według ISO 14644-1:2015 koncentruje się na wydajności pomieszczenia, a nie na ryzyku dla produktu.

Abb. 2 Routine-Umgebungsüberwachung konzentriert sich auf Stellen, an denen das Produkt einem Kontaminationsrisiko ausgesetzt sein könnte. / Fig. 2 Routine-Umgebungsüberwachung konzentriert sich auf Orte, an denen das Produkt einem Kontaminationsrisiko ausgesetzt sein könnte.

Abb. 3 Die Sonde für die Routineüberwachung muss sich < 1 Fuß (305 mm) s. o. vom exponierten Produkt entfernt befinden. / Fig. 3 Sonda do rutynowego monitorowania powinna znajdować się < 1 stóp (305 mm) od wystawionego produktu.

Wprowadzenie

Wymagania różnych wytycznych GMP oraz międzynarodowych norm ISO dotyczących czystych pomieszczeń GMP są skomplikowane i często wydają się sprzeczne, co prowadzi do niepewności i czasami do błędnych interpretacji. Dla rutynowego monitorowania środowiska istnieje niewiele konkretnych wytycznych, a odpowiedzialność za opracowanie odpowiedniego planu monitorowania spoczywa na właścicielu czystego pomieszczenia. W branży GMP, silnie ukształtowanej przez przepisy, brak konkretnych wytycznych sprawia, że użytkownicy zastanawiają się, jak powinni postępować, co zwiększa pokusę, aby albo tworzyć zbyt skomplikowane programy monitorowania, albo po prostu korzystać z tego samego planu, co przy klasyfikacji. Obie te metody są błędne: pierwsza, ponieważ zbyt skomplikowane programy monitorowania mogą prowadzić do niepotrzebnych interwencji w krytycznych strefach czystego pomieszczenia i zwiększać ryzyko kontaminacji; druga, ponieważ programy rutynowego monitorowania środowiska muszą opierać się na ocenie ryzyka możliwych kontaminacji podczas procesu produkcyjnego, czego zasady klasyfikacji nie uwzględniają. Na przykład, gdy ocena ryzyka wskaże, które miejsca w czystym pomieszczeniu są narażone na ryzyko dla produktu, punkty poboru próbek do monitorowania mogą być zupełnie inne niż te użyte do klasyfikacji pomieszczenia.

Artykuł ten analizuje różnice między klasami czystych pomieszczeń GMP a rutynowym monitorowaniem środowiska oraz wyjaśnia, jak Beckman Coulter może w tym pomóc.

Na czym polega klasyfikacja czystego pomieszczenia?

W przeciwieństwie do rutynowego monitorowania środowiska, klasyfikacja czystego pomieszczenia koncentruje się na samym pomieszczeniu. Jeśli użytkownik nie uzupełni punktów poboru próbek określonych w normie ISO 14644-1:2015 o dodatkowe miejsca, podczas klasyfikacji nie będą brane pod uwagę konkretne obszary w pomieszczeniu, w których proces produkcji lub produkt mogą być narażone na ryzyko kontaminacji. Jest to snapshot, który może służyć do wykrywania trendów w wydajności czystego pomieszczenia, ale zwykle klasyfikacja jest przeprowadzana raz w roku, więc statystyczna wiarygodność danych jest niska. Klasyfikacja potwierdza, że czyste pomieszczenie spełnia ogólnie wymaganą klasę/limit koncentracji cząstek powietrza w każdym miejscu.

Rys. 1 Klasyfikacja czystego pomieszczenia według ISO 14644-1:2015 koncentruje się na wydajności pomieszczenia, a nie na ryzyku dla produktu

Zarówno EU GMP załącznik 1:20091, jak i FDA CGMP:20042 nakazują, aby klasyfikacja była przeprowadzana zgodnie z metodą określoną w ISO 14644-1:20153. CGMP stosuje maksymalne koncentracje dla poszczególnych klas czystych pomieszczeń zgodnie z ISO 14644-1:2015. Załącznik GMP 1 podaje własne graniczne wartości cząstek, w tym dla cząstek o wielkości 5 µm* zarówno do klasyfikacji, jak i monitorowania dla klasy A, podczas gdy w ISO 14644-1:2015 dla odpowiednika klasy A, ISO klasy 5, nie podaje się limitów dla cząstek 5 µm. (Uwaga: najnowszy projekt nowego załącznika GMP 14, opublikowany w czasie pisania tego artykułu do publicznych konsultacji, nie wymaga od użytkownika klasyfikacji według obu metod, ale nakłada obowiązek monitorowania zarówno cząstek 0,5 µm, jak i 5 µm w ramach rutynowych programów monitorowania środowiska.)

Zgodnie z ISO 14644-1:2015:

i. liczba punktów poboru próbek potrzebnych do klasyfikacji pomieszczenia jest określana na podstawie tabeli;
ii. punkty poboru próbek muszą być rozmieszczone równomiernie w pomieszczeniu;
iii. końcówka probówki powinna znajdować się na tej samej wysokości co miejsce pracy, w którym odbywa się proces w danej części pomieszczenia;
iv. jeśli występuje jednokierunkowy przepływ powietrza, musi być używana izokinetyczna końcówka probówki skierowana w kierunku źródła przepływu powietrza, tzn. bezpośrednio skierowana na źródło;
v. minimalna objętość próbki powinna być wystarczająca, aby z niej można było wykryć co najmniej 20 cząstek, jeśli miejsce to pracuje przy maksymalnej dopuszczalnej koncentracji cząstek powietrza dla danej klasy czystego pomieszczenia, np. przy maksymalnej liczbie cząstek 100/m3, objętość próbki 0,2 m3 wystarczy, aby wykryć 20 cząstek, jeśli miejsce pracuje przy maksymalnej dopuszczalnej koncentracji;
vi. próbki pobrane z tego samego miejsca muszą być uśrednione, jeśli pobrano ich więcej niż jedną;
vii. pomieszczenie jest uznawane za poprawnie sklasyfikowane, jeśli wszystkie punkty poboru próbek wykazują mniej cząstek niż dopuszczalny limit dla danej klasy.

EU GMP załącznik 1 wymaga klasyfikacji zarówno w stanie spoczynku, jak i w stanie pracy:

i. Klasyfikacja czystego pomieszczenia musi być przeprowadzona w stanie spoczynku bez obecności personelu oraz w stanie pracy, gdy urządzenie jest obsługiwane zgodnie z przeznaczeniem przez ustaloną liczbę osób.

FDA CGMP podkreśla znaczenie klasyfikacji w stanie pracy (określane jako „warunki dynamiczne”):

i. „Ważne jest, aby podczas kwalifikacji i klasyfikacji obszarów największy nacisk kłaść na dane uzyskane w warunkach dynamicznych, tzn. przy obecności personelu, zainstalowanych urządzeń i podczas pracy. Odpowiedni program monitorowania aseptycznych urządzeń produkcyjnych obejmuje również rutynową ocenę zgodności z wymaganymi klasami czystości w warunkach dynamicznych.”

Co to jest rutynowe monitorowanie środowiska?

W przeciwieństwie do klasyfikacji, rutynowe monitorowanie czystych pomieszczeń przeprowadza się codziennie w krytycznych strefach i tygodniowo w mniej krytycznych obszarach, aby na podstawie danych można było śledzić trend ogólnego stanu kontaminacji pomieszczenia w czasie. Przy wyborze punktów poboru próbek najważniejsza jest kontrola ryzyka kontaminacji w miejscach, gdzie proces produkcji lub produkt mogą być narażone na zwiększone ryzyko kontaminacji. Monitorowanie ma na celu potwierdzenie, że obszary z ryzykiem kontaminacji funkcjonują prawidłowo zarówno przed rozpoczęciem produkcji, jak i podczas samego procesu.

W przeciwieństwie do klasyfikacji czystych pomieszczeń, gdzie liczba i lokalizacja punktów poboru próbek powinna być ściśle określona, punkty poboru próbek w rutynowym monitorowaniu nie są stałe. Zamiast tego muszą być dostosowane do poszczególnych procesów i wyznaczane przez właściciela procesu na podstawie oceny ryzyka, tzn. pobieranie próbek do rutynowego monitorowania środowiska musi odbywać się w miejscach, które mogą narażać produkt na ryzyko kontaminacji. Przykłady miejsc, w których może wystąpić ryzyko dla produktu:

– Strefy napełniania
– Trójniki do zamknięcia butelek
– Maszyny do rozkręcania butelek
– Linie przetwórcze
– Miejsca, gdzie mogą mieć miejsce ingerencje operatora

Istnieje kilka wytycznych dotyczących oceny ryzyka, na przykład FDA Q9 Guidance Document dotyczące zarządzania ryzykiem jakościowym4 oraz WHO Guidelines on Quality Risk Management TRS-9815.

Rys. 2 Rutynowe monitorowanie środowiska koncentruje się na miejscach, gdzie produkt może być narażony na ryzyko kontaminacji

Oto kilka istotnych fragmentów z wytycznych FDA dotyczących pomiaru cząstek powietrza:

i. „Odpowiedni program monitorowania aseptycznych urządzeń produkcyjnych obejmuje również rutynową ocenę zgodności z wymaganymi klasami czystości w warunkach dynamicznych.”
ii. „Powietrze w bezpośrednim sąsiedztwie wystawionych na działanie sterylnych pojemników/zamknięć i linii napełniania/zamknięć jest odpowiedniej jakości cząstek, jeśli zawiera maksymalnie 3520 cząstek na m3 w zakresie od 0,5 µm i większych, a pomiary w reprezentatywnych miejscach, zwykle nie dalej niż 1 stopa (305 mm) od miejsca pracy, są wykonywane w strumieniu powietrza i podczas procesu napełniania/zamknięcia.”
iii. „Regularne monitorowanie musi odbywać się podczas każdej zmiany produkcyjnej.”

Rys. 3 Końcówka sondy do rutynowego monitorowania powinna znajdować się < 1 stopy (305 mm) od wystawionego produktu

Oto kilka istotnych fragmentów z wytycznych EU-GMP dotyczących pomiaru cząstek powietrza:

i. „Czyste pomieszczenia i systemy oczyszczania powietrza powinny być rutynowo monitorowane podczas pracy. Punkty pomiarowe powinny opierać się na formalnej analizie ryzyka i wynikach uzyskanych podczas klasyfikacji pomieszczeń i/lub systemów oczyszczania powietrza.”
ii. „Objętość próbki podczas monitorowania za pomocą zautomatyzowanych systemów zwykle zależy od częstotliwości pobierania próbek używanego systemu. Objętość próbki podczas monitorowania nie musi być taka sama jak w przypadku formalnej klasyfikacji pomieszczeń i systemów oczyszczania powietrza.”
iii. „Obszar klasy B powinien być monitorowany tak często i z odpowiednią objętością próbki, aby wykryć zmiany poziomu kontaminacji i ewentualne pogorszenie systemu, a alarm powinien być wyzwalany, gdy przekroczone zostaną granice ostrzegawcze.”
iv. „W obszarach klas A i B monitorowanie liczby cząstek ≥ 5,0 µm ma szczególne znaczenie, ponieważ jest to ważne narzędzie do wczesnego wykrywania błędów. Sporadyczne odczyty cząstek ≥ 5,0 µm mogą być błędne z powodu zakłóceń elektronicznych, rozproszonego światła, przypadku itp. W każdym przypadku, powtarzające się lub regularnie niskie odczyty mogą wskazywać na potencjalną kontaminację i powinny być poddane dalszej analizie.”

Jak może pomóc Beckman Coulter Life Sciences?

Planowanie i walidacja SOP-ów dla rutynowego monitorowania środowiska i klasyfikacji czystych pomieszczeń jest czasochłonne i skomplikowane. Dzięki przenośnemu licznikowi cząstek powietrza MET ONE 3400+ można zapewnić przestrzeganie SOP-ów i zminimalizować liczbę błędów danych, automatyzując oba procesy do pewnego stopnia:

– Elektroniczne plany SOP
o Plan poboru próbek, który jest ładowany do urządzenia jako część SOP, prowadzi użytkowników przez program codziennego monitorowania.
– Interaktywne plany SOP
o Instrukcje na ekranie dotyczące poszczególnych punktów poboru próbek informują techników, jak i gdzie pobrać próbkę. Po pobraniu próbki miejsce to jest oznaczone na zielono, co pozwala użytkownikowi od razu zobaczyć, co jeszcze trzeba zrobić.
– Elektroniczna kontrola wersji SOP
o Administrator zarządza wersjami SOP za pomocą elektronicznych podpisów w urządzeniu. Zaktualizowane SOP-y są automatycznie przesyłane do wszystkich urządzeń.
– Kontrola i zatwierdzanie
o Po zakończeniu pobierania próbek wyniki mogą być zdalnie sprawdzane i zatwierdzane przez przełożonego za pomocą przeglądarki.
– Elektroniczne zapisy
o Po zatwierdzeniu końcowy raport jest podpisywany elektronicznie i eksportowany w bezpiecznym formacie elektronicznym.
– Funkcja kodu kreskowego
Można podłączyć czytnik kodów kreskowych, aby automatycznie rejestrować ID punktu poboru próbek, numer partii produkcyjnej itp.
– 21 CFR Part 11
o MET ONE 3400+ korzysta z nazw użytkowników i haseł do logowania oraz elektronicznych podpisów za pośrednictwem Microsoft Active Directory.
o Każdy zapis pobierania próbek zawiera numer wersji SOP, nazwę użytkownika, oznaczenie punktu poboru, czas, datę, alarmy, konfigurację licznika, wyniki próbek i ID partii produkcyjnej.
o Baza danych jest bezpieczna i szyfrowana, a użytkownik nie ma dostępu do usuwania danych.
o Bezpieczne elektroniczne zapisy można eksportować bezpośrednio z urządzenia.
o Administrator zarządza wersjami SOP w urządzeniu i podpisuje nowe wersje elektronicznym podpisem.
o Ścieżka audytu może być filtrowana według użytkownika, przekroczenia granic alarmowych, nieudanych prób logowania itp., co umożliwia szybkie tworzenie raportów podczas audytów.

Rys. 4 Na urządzeniu MET ONE 3400+ użytkownicy mogą bezpośrednio tworzyć wersjonowane interaktywne plany poboru próbek SOP, które instruują techników, gdzie pobierać próbki i jak ustawić sondę w miejscu poboru. Ponadto wyświetla się, które miejsca zostały już zbadane, a przełożeni mogą zdalnie sprawdzać i zatwierdzać wyniki monitorowania z dnia za pomocą przeglądarki.

Podsumowanie

Klasyfikacja i rutynowe monitorowanie środowiska GMP czystych pomieszczeń za pomocą pomiaru cząstek powietrza to dwa zupełnie różne procesy: klasyfikacja służy do potwierdzenia, że jakość powietrza w pomieszczeniu jest lepsza niż limit wyznaczonej klasy i jest przeprowadzana zgodnie z ISO 14644-1, natomiast monitorowanie ma na celu sprawdzenie, czy jakość powietrza w miejscach wyznaczonych na podstawie analizy ryzyka, gdzie produkt może być narażony na ryzyko, jest lepsza niż limit danej klasy. Oba procesy mogą być skomplikowane, dlatego automatyzacja z pomocą MET ONE 3400+ może zmniejszyć ryzyko użycia nieprawidłowych SOP-ów, nieprawidłowego przestrzegania SOP oraz błędów danych spowodowanych przez człowieka. Ponadto urządzenie wspiera tworzenie zweryfikowanych i zatwierdzonych elektronicznych zapisów zgodnych z wymogami ALCOA i 21 CFR Part 11.

Źródła

1. European Commission. EudraLex. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 4. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice. Medicinal products for human and veterinary use, Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products, 14 lutego 2008. European Commission Enterprise and Industry Directorate-General, B-1049 Bruxelles / Komisja Europejska, B-1049 Bruksela – Belgia.
2. Food and Drug Administration. Guidance for industry. Sterile drug products produced by aseptic processing – current good manufacturing practice, 2004. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) Office of Regulatory affairs (ORA) Division of Drug Information, HFD-240 Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane Rockville, MD 20857 USA
3. ISO 14644-1:2015 Czyste pomieszczenia i powiązowane środowiska kontrolowane — Część 1: Klasyfikacja czystości powietrza na podstawie koncentracji cząstek. Stand 19.03.2020: https://www.iso.org/standard/53394.html
4. Food and Drug Administration: Q9 Guidance Document dotycząca zarządzania ryzykiem jakościowym; https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/q9-quality-risk-management, dostęp 15 maja 2020
5. Światowa Organizacja Zdrowia: Wytyczne dotyczące zarządzania ryzykiem jakościowym TRS-981; https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/Annex2TRS-981.pdf, dostęp 15 maja 2020