Klasifikace GMP čistých prostor a rutinní sledování prostředí

Abb. 4 Mit dem MET ONE 3400+ können die Benutzer direkt auf dem Partikelzähler versionsgesteuerte interaktive SOP-Probenahmepläne erstellen, die die Techniker anweisen, wo Proben zu nehmen sind und wie die Probensonde an der jeweiligen Probenahmestelle angeordnet werden muss. Außerdem wird angezeigt, an welchen Stellen die Probenahme bereits erfolgt ist und Vorgesetzte die Überwachungsergebnisse des Tages aus der Ferne über einen Browser prüfen und genehmigen. / Fig. 4 MET ONE 3400+ umožňuje uživatelům vytvářet přímo v počítadle verzionované interaktivní SOP plány vzorkování, které technikům ukazují, kde vzorkovat, jak má být vzorkovací sonda umístěna na jednotlivých místech, a označují, kdy je vzorkování na daném místě dokončeno. Navíc je možné na dálku přes webový prohlížeč kontrolovat a schvalovat výsledky dnešního monitorování nadřízenými.

Obrázek 1. Třída čistého prostoru podle ISO 14644-1:2015 se zaměřuje na výkon místnosti, nikoli na riziko pro produkt. / Obrázek 1. Třída čistého prostoru podle ISO 14644-1:2015 se zaměřuje na výkon místnosti, nikoli na riziko pro produkt.

Obrázek 2. Rutinní sledování prostředí se zaměřuje na místa, kde by mohl být produkt vystaven riziku kontaminace. / Obrázek 2 Rutinní sledování prostředí se zaměřuje na místa, kde by mohl být produkt vystaven riziku kontaminace.

Obrázek 3. Sonda pro rutinní monitorování musí být < 1 stopa (305 mm) od exponovaného produktu. / Obrázek 3. Sonda pro rutinní monitorování by měla být < 1 stopa (305 mm) od exponovaného produktu.

Úvod

Požadavky různých GMP příruček a mezinárodních norem ISO pro GMP čisté místnosti jsou složité a často se zdají být v rozporu, což vede k nejistotám a někdy i k nesprávným interpretacím. Pro rutinní monitorování prostředí je málo konkrétních předpisů a je na odpovědnosti vlastníka čisté místnosti, aby vypracoval vhodný plán sledování. V GMP průmyslu silně ovlivněném předpisy způsobuje absence konkrétních pokynů uživatelům starosti ohledně postupu a zvyšuje pokušení buď zavést příliš složité monitorovací programy, nebo jednoduše použít stejný monitorovací plán jako pro klasifikaci. Obě varianty jsou nesprávné: první, protože příliš složité monitorovací programy mohou vést k zbytečným zásahům do kritických zón čisté místnosti a zvýšit riziko kontaminace; druhá, protože programy pro rutinní monitorování prostředí musí vycházet z posouzení rizika možných kontaminací během výrobního procesu, což pravidla klasifikace nezohledňují. Například jakmile posouzení rizika ukáže, na kterých místech v čisté místnosti je produkt vystaven riziku, mohou být vzorkovací místa pro sledování zcela odlišná od těch, která byla použita pro klasifikaci místnosti.

Tento článek osvětluje rozdíly mezi třídami GMP čistých místností a rutinním monitorováním prostředí a vysvětluje, jak může Beckman Coulter při tom pomoci.

Co je klasifikace čisté místnosti?

Na rozdíl od rutinního monitorování prostředí se klasifikace čisté místnosti zaměřuje na samotnou místnost. Pokud uživatel nerozšíří vzorkovací místa definovaná v ISO 14644-1:2015 o další, při klasifikaci se nezohledňují žádné konkrétní oblasti v místnosti, ve kterých by výrobní proces nebo produkt mohly být vystaveny riziku kontaminace. Jde o momentální snímek, který může být použit k identifikaci trendů ve výkonu čisté místnosti, ale obvykle je klasifikace prováděna ročně, takže statistická platnost dat je považována za nízkou. Klasifikace potvrzuje, že čistá místnost celkově odpovídá požadované koncentraci částic ve vzduchu v celé její ploše a na všech místech.

Obrázek 1 Klasifikace čisté místnosti podle ISO 14644-1:2015 se zaměřuje na výkon místnosti, nikoli na riziko pro produkt

Jak EU GMP Příloha 1:20091, tak FDA CGMP:20042 stanovují, že klasifikace musí být provedena podle metody definované v ISO 14644-1:20153. CGMP vychází z maximálních koncentrací uvedených v ISO 14644-1:2015 pro jednotlivé třídy čistých místností. Příloha GMP 1 stanoví vlastní limity částic, například limit pro 5mikrometrové částice* jak pro klasifikaci, tak pro monitorování u třídy A, zatímco v ISO 14644-1:2015 pro odpovídající třídu A, ISO třídu 5, nejsou uvedeny žádné limity pro 5mikrometrové částice. (Poznámka: Nejnovější návrh nového GMP přílohy 14, který byl v době psaní tohoto článku zveřejněn k veřejné připomínce, nenaznačuje, že by uživatel měl klasifikovat podle obou, ale požaduje, aby uživatel sledoval během rutinního monitorování jak částice o velikosti 0,5 µm, tak 5 µm.)

Podle ISO 14644-1:2015:

i. je počet vzorkovacích míst potřebných k klasifikaci místnosti stanoven tabulkou;
ii. musí být vzorkovací místa rovnoměrně rozmístěna po celé místnosti;
iii. musí být vzorkovací sonda ve stejné výšce jako pracovní proces, který se v dané části místnosti odehrává;
iv. pokud je přítok vzduchu jednosměrný, musí být použita isokinetická sonda a směřovat směrem ke zdroji vzduchu, tj. přímo do směru proudění vzduchu.
v. minimální objem vzorku na každém místě musí být dostatečný k zachycení alespoň 20 částic, pokud je dané místo provozováno při maximální přípustné koncentraci částic ve vzduchu pro danou třídu čisté místnosti, například při maximálním počtu částic 100/m3 je objem 0,2 m3 dostačující k zachycení 20 částic, pokud je místo provozováno při maximální přípustné koncentraci;
vi. vzorky musí být zprůměrovány, pokud je na jednom místě odebráno více vzorků;
vii. klasifikace místnosti je považována za úspěšnou, pokud všechny vzorkovací místa vykazují méně částic než maximální povolená koncentrace pro požadovanou třídu.

EU GMP Příloha 1 stanoví klasifikaci jak v klidovém, tak v provozním režimu:

i. Klasifikace čisté místnosti musí být provedena v klidovém režimu bez přítomnosti obsluhy i v provozním režimu, kdy je zařízení provozováno v plánovaném režimu s určeným počtem osob.

FDA CGMP zdůrazňuje důležitost klasifikace v provozním režimu (označovaném v CGMP jako „dynamické podmínky“):

i. „Je důležité při kvalifikaci a klasifikaci prostor klást největší důraz na data získaná za dynamických podmínek, tj. při přítomnosti personálu, instalovaných zařízení a provozu. Vhodný program sledování aseptických výrobních zařízení zahrnuje i rutinní posuzování dodržování stanovených tříd čistoty za dynamických podmínek.“

Co je rutinní monitorování prostředí?

Na rozdíl od klasifikace, která stanoví přesný počet a umístění vzorkovacích míst pro částice ve vzduchu, není u rutinního monitorování míst vzorkování pevně stanoveno. Místo vzorkování je specifické pro jednotlivé procesy a musí být určeno vlastníkem procesu na základě posouzení rizika, tj. vzorkování pro rutinní monitorování prostředí musí být prováděno na místech, která mohou produkt vystavit riziku kontaminace. Příklady míst, kde může hrozit riziko pro produkt:

– Plnicí zóny
– Trubky pro uzávěry lahví
– Přístroje na rozdělení lahví
– Zpracovatelské zařízení
– Místa, kde může docházet k zásahům obsluhy

K dispozici je několik příruček pro posouzení rizika, například FDA Q9 Guidance Document o řízení rizik kvality4 a WHO Guidelines on Quality Risk Management TRS-9815.

Obrázek 2 Rutinní monitorování prostředí se zaměřuje na místa, kde může být produkt vystaven riziku kontaminace

Níže jsou uvedeny některé relevantní výňatky z příručky FDA CGMP týkající se měření částic ve vzduchu:

i. „Vhodný program sledování aseptických výrobních zařízení zahrnuje i rutinní posuzování dodržování stanovených tříd čistoty za dynamických podmínek.“
ii. „Vzduch v bezprostřední blízkosti exponovaných sterilizovaných obalů/uzávěrů a plnicích/závěrečných operací má vhodnou kvalitu částic, pokud počet částic v jednom krychlovém metru nepřesáhne 3520 v rozsahu od 0,5 µm a větší a měření na reprezentativních místech, která se obvykle nenacházejí více než 1 stopu (305 mm) od pracovního místa, probíhá v proudu vzduchu a během plnění/závěrečných operací.
iii. „Pravidelné sledování musí probíhat během každé směny výroby.“

Obrázek 3 Sonda pro rutinní monitorování musí být < 1 stopa (305 mm) od exponovaného produktu

Níže jsou uvedeny některé relevantní výňatky z příručky EU-GMP týkající se měření částic ve vzduchu:

i. „Čisté místnosti a systémy s čistým vzduchem by měly být pravidelně monitorovány během provozu. Místa vzorkování by měla být stanovena na základě formálního posouzení rizika a výsledků, které byly získány při klasifikaci místností a/nebo systémů s čistým vzduchem.“
ii. „Objem vzorku při monitorování pomocí plně automatizovaných systémů obvykle závisí na vzorkovací rychlosti používaného systému. Objem vzorku při monitorování nemusí být nutně stejný jako při formální klasifikaci místností a systémů s čistým vzduchem.“
iii. „Oblast třídy B by měla být monitorována tak často a s takovým objemem vzorku, aby byly zachyceny změny v úrovni kontaminace a jakékoli zhoršení systému, a při překročení varovných hranic by měl být spuštěn alarm.“
iv. „V oblastech tříd A a B je sledování počtu částic ≥ 5,0 µm zvlášť důležité, protože je to důležitý nástroj pro včasné odhalení chyb. Občasné zobrazení počtu částic ≥ 5,0 µm může být chybné kvůli elektronickým vlivům, rozptýlenému světlu, náhodě atd. V každém případě je opakované nebo pravidelné nízké měření známkou možného znečištění a mělo by být vyšetřeno.“

Jak může Beckman Coulter Life Sciences pomoci?

Plánování a validace vašich SOP pro rutinní monitorování prostředí a klasifikaci čistých místností je časově náročné a složité. Pomocí přenosného měřiče částic MET ONE 3400+ lze zajistit dodržování SOP a minimalizovat počet chyb v datech tím, že oba procesy do určité míry automatizujete:

– Elektronické plány SOP
o Plán vzorkování, který je součástí SOP a je načten do zařízení, provádí uživatele programem denního sledování.
– Interaktivní plány SOP
o Pokyny na obrazovce k jednotlivým vzorkovacím místům určují technikům, jak a kde vzorek odebrat. Po odebrání vzorku se místo zbarví na zeleno, takže uživatel ihned vidí, co ještě zbývá k provedení.
– Elektronická kontrola verzí SOP
o Správce spravuje verze SOP pomocí elektronických podpisů v zařízení. Aktualizované SOP jsou automaticky přenášeny na všechna zařízení.
– Kontrola a schválení
o Po dokončení odběru vzorků mohou nadřízení zkontrolovat a schválit výsledky vzdáleně přes prohlížeč.
– Elektronické záznamy
o Po schválení je konečná zpráva opatřena elektronickým podpisem a exportována ve zabezpečeném elektronickém formátu.
– Funkce čárového kódu
Lze připojit čtečku čárových kódů pro automatické zaznamenání ID vzorkovacího místa, výrobní šarže atd.
– 21 CFR Part 11
o MET ONE 3400+ používá pro přihlášení uživatelů a elektronické podpisy přihlašovací jména a hesla přes Microsoft Active Directory.
o Každý záznam o odběru vzorku obsahuje verzi SOP, uživatelské jméno, označení vzorkovacího místa, čas, datum, alarmy, konfiguraci počítadla, výsledky vzorků a ID výrobní šarže.
o Databáze je zabezpečená a šifrovaná a uživatel nemá přístup ke smazání dat.
o Bezpečné elektronické záznamy lze přímo exportovat z zařízení.
o Správce řídí verze SOP v zařízení a podepisuje nové verze elektronickým podpisem.
o Auditní stopa může být filtrována podle uživatele, překročení alarmových limitů, neúspěšných pokusů o přihlášení atd., což umožňuje rychlou tvorbu zpráv při auditech.

Obrázek 4 S MET ONE 3400+ mohou uživatelé přímo v zařízení vytvářet verzemi řízené interaktivní plány vzorkování SOP, které technikům ukazují, kde vzorky odebrat a jak má být vzorkovací sonda umístěna. Navíc je vidět, kde již byly vzorky odebrány, a nadřízení mohou vzdáleně přes prohlížeč kontrolovat a schvalovat výsledky sledování dne.

Závěr

Klasifikace a rutinní monitorování GMP čistých místností pomocí měření částic jsou dva zcela odlišné procesy: klasifikace slouží k potvrzení, že kvalita vzduchu v místnosti je lepší než práh požadované třídy a je prováděna podle ISO 14644-1, zatímco monitorování má za cíl zjistit, zda je kvalita vzduchu na místech stanovených posouzením rizika, kde by produkt mohl být vystaven riziku, lepší než práh příslušné třídy. Oba procesy mohou být složité, a proto může určitá míra automatizace s pomocí MET ONE 3400+ přispět ke snížení rizika použití nesprávných SOP, nesprávného dodržování SOP a chyb v datech způsobených lidskou chybou. Navíc zařízení podporuje tvorbu ověřených a schválených elektronických záznamů, které odpovídají požadavkům ALCOA podle 21 CFR Part 11.

Zdroje

1. Evropská komise. EudraLex. Pravidla upravující léčivé přípravky v Evropské unii. Svazek 4. Směrnice EU pro správnou výrobní praxi. Léčivé přípravky pro humánní a veterinární použití, Příloha 1: Výroba sterilních léčivých přípravků, 14. února 2008. Evropská komise, Generální ředitelství pro podnikání a průmysl, B-1049 Brusel / Evropská komise, B-1049 Brusel – Belgie.
2. Food and Drug Administration. Pokyny pro průmysl. Sterilní léčivé přípravky vyráběné aseptickou metodou – aktuální správná výrobní praxe, 2004. Úřad pro potraviny a léčiva, Ministerstvo zdravotnictví a sociálních věcí USA, Centrum pro hodnocení léčiv (CDER), Centrum pro biologické produkty (CBER), Úřad regulačních záležitostí (ORA), Divize informací o léčivech, HFD-240, Centrum pro hodnocení léčiv, FDA, 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857, USA
3. ISO 14644-1:2015 Čisté místnosti a s nimi související kontrolované prostředí — Část 1: Klasifikace čistoty vzduchu podle koncentrace částic. Stand 19.03.2020: https://www.iso.org/standard/53394.html
4. Food and Drug Administration: Dokument o řízení rizik kvality Q9; https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/q9-quality-risk-management, přístup 15. května 2020
5. Světová zdravotnická organizace: Směrnice o řízení rizik kvality TRS-981; https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/Annex2TRS-981.pdf, přístup 15. května 2020