Élimination de la contamination microbiologique dans les installations de processus

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Figure 2

Figure 3

Figure 4

Figure 5

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Introduction :

La contamination microbienne est considérée comme une source de risque pour le consommateur. La présence de micro-organismes inadmissibles dans des produits non stériles ou de tout type de micro-organismes dans des produits stériles indique un contrôle insuffisant du processus. Pour contrôler les contaminations microbiologiques, une collaboration au sein d’un groupe interdisciplinaire est nécessaire afin d’identifier les causes profondes et de mettre en place des mesures correctives.

Objectif :

Dans cet article, des informations sont rassemblées pour aider lors de cette investigation. De plus, une approche globale pour éliminer les contaminations microbiologiques dans les installations de processus est présentée.

Partie I : Travaux à réaliser avant l’enquête :

Les informations suivantes doivent être recueillies lors de la vérification préalable à l’enquête : identification des micro-organismes (genre et culture) ; historique des micro-organismes sur le site ; diagrammes de flux du processus, du personnel et des eaux usées ; plans techniques ; méthodes de nettoyage et de désinfection des installations. En assimilant ces informations, un auditeur peut examiner les sources intrinsèques et extrinsèques. Les sources intrinsèques sont celles essentielles au processus de production ou à l’installation. Les sources extrinsèques, quant à elles, sont liées à une transmission dans le produit par l’air, les liquides ou le contact avec les surfaces. Des données historiques sur des contaminations microbiologiques antérieures peuvent aider à déterminer si la contamination résulte d’un incident isolé ou de méthodes inadéquates ou de contrôles insuffisants.

Les contaminations microbiologiques peuvent provenir d’une multitude de sources (voir figure 1), y compris des bactéries gram-négatives et gram-positives, des mycobactéries, des mycoplasmes, des virus et des champignons (moisissures et levures). Les spores bactériennes sont également problématiques en raison de leur résistance élevée. Les bactéries gram-négatives sont souvent associées à la formation de biofilms dans les systèmes de processus ou les approvisionnements. La présence de biofilms entraîne souvent une adaptation des méthodes de nettoyage afin d’éliminer efficacement la contamination.

Partie II : Enquête :

Lors de l’enquête, il faut envisager les causes possibles d’une contamination microbiologique et se concentrer sur les zones à haut risque.

Matériaux bruts, auxiliaires de processus et emballages
Pour chaque matière première de chaque fournisseur, une évaluation des risques microbiologiques doit être effectuée. La réduction des micro-organismes présents ou dans les matières premières peut, avant utilisation, être réalisée par pasteurisation, filtration ou stérilisation. Toute modification des matières premières ou des formules de produits doit faire l’objet d’une étude. Le stockage, la prise d’échantillons et la dispensation des matières premières doivent être examinés pour détecter une éventuelle pénétration de micro-organismes. Une évaluation microbiologique doit également être effectuée pour tous les auxiliaires de processus ou composants d’emballage utilisés lors de la production.

Contrôle du personnel et de l’environnement de la salle
Le personnel constitue la plus grande source de particules vivantes et non vivantes. La contamination par ces particules via le personnel est contrôlée par la surveillance des accès et des vêtements, ainsi que par la mise en place de formations strictes sur les procédures d’habillage et le comportement de nettoyage des locaux. D’autres contrôles environnementaux incluent la sélection des équipements de processus ainsi que les méthodes de nettoyage et de désinfection (Bartnett, 2007, et USP 1072).

Milieux de fonctionnement (eau, vapeur, air comprimé et gaz)
Tous les milieux de fonctionnement en contact direct avec le produit doivent être examinés. Les résultats des contrôles de routine et les méthodes de contrôle de la contamination doivent être vérifiés. Cela peut inclure des tests microbiologiques routiniers, de COT (Carbone Organique Total) et d’endotoxines. Les filtres et lampes UV doivent être remplacés conformément aux recommandations du fabricant. Les mesures classiques de réduction microbienne dans les systèmes d’eau comprennent la distillation, la filtration et/ou le traitement UV. L’air comprimé et les gaz doivent être filtrés avant utilisation pour empêcher l’entrée de particules vivantes et non vivantes, d’huile ou d’eau de condensation dans le système de processus. Les milieux de fonctionnement non en contact direct avec le produit, comme les systèmes de refroidissement et de chauffage, doivent également être vérifiés pour une éventuelle contamination croisée avec le produit ou ses surfaces de contact.

Vérification du processus, du personnel et du flux d’eaux usées
Il est essentiel d’examiner et d’observer le processus de fabrication, notamment comment les matières premières, les fournitures et les auxiliaires de processus sont utilisés ou exposés au produit. Cela permet à l’auditeur d’évaluer les risques intrinsèques et extrinsèques et de vérifier les contrôles. Des photos et des données d’échantillonnage supplémentaires en dehors des échantillons routiniers d’environnement et de produit aident à détecter d’éventuels changements dans les méthodes de contrôle de la contamination.

Installation de processus et décontamination microbiologique
Les principaux éléments à considérer pour la contamination microbiologique dans les installations de processus sont la conception des surfaces et des équipements, le type de contamination, les paramètres de nettoyage ainsi que la stérilisation/désinfection. Des lacunes dans un élément peuvent fortement impacter les autres, et vice versa (voir figure 2).

Type de contamination et paramètres de nettoyage
Un processus de nettoyage efficace est essentiel pour le contrôle microbiologique. En réalité, de nombreux biocides nécessitent une surface propre et exempte de contamination avant application, sinon leur efficacité sera compromise.

Les modifications du processus lors des étapes de fabrication, de la composition des lots, du temps de maintien en cas de contamination, des sources de matières premières, des facteurs environnementaux et d’autres éléments peuvent influencer l’état de contamination au moment du nettoyage. Lorsqu’un changement est effectué, des évaluations en laboratoire doivent être réalisées pour valider l’adéquation du processus de nettoyage actuel. Quatre paramètres clés sont testés pour déterminer l’efficacité du nettoyage : le temps d’action de la solution de nettoyage sur la surface contaminée, la force ou la pression appliquée, la concentration du détergent et la température de la solution (Verghese, 2009). Si la contamination a séché, été incrustée, autoclave ou polymérisée, ou si elle est dénaturée, il est également important de reproduire les conditions du nettoyage, notamment la quantité de saleté sur la surface, la dureté de l’adhérence et la propagation de la contamination dans la solution de nettoyage pendant le processus.

Lors de l’enquête sur la contamination microbiologique, des analyses en laboratoire doivent également être utilisées. Une étude en laboratoire aide à identifier les difficultés dans l’efficacité de l’élimination des saletés ainsi que l’impact des résidus sur le risque de contamination microbiologique dans le système (voir figure 3).

Conception des surfaces et des installations
La texture des surfaces et la conception des installations peuvent favoriser un nettoyage efficace et une efficacité microbiologique. Les propriétés de surface telles que le rougissement et les dépôts de calcaire peuvent être éliminées chimiquement. Cependant, pour les rayures, fissures et corrosion, un entretien plus intensif est nécessaire. Les résidus de processus et les micro-organismes adhèrent généralement plus fermement à une surface irrégulière, ce qui complique leur élimination. Les éléments de conception des installations, tels que les couvercles, le débit, le choix des composants, la taille et l’orientation des bras morts, le choix des vannes, les caractéristiques de drainage et la pente des tuyauteries, sont également des facteurs importants pour un nettoyage et une désinfection efficaces (Rivera, 2012, et Verghese, 2009). (voir figure 4)

Paramètres de stérilisation/désinfection
Plusieurs techniques sont disponibles pour la désinfection ou la stérilisation des installations. Parmi les techniques de stérilisation à haute température figurent la SIP (Steam-In-Place = vapeur sur place) et la chaleur sèche. Les techniques à base de gaz ou de vapeur incluent la vaporisation de peroxyde d’hydrogène, le dioxyde de chlore et l’ozonation. La stérilisation chimique peut également être réalisée à l’aide de sporicides/désinfectants commerciaux.

Dans le cas de médicaments non stériles, la stérilisation des équipements n’est ni nécessaire ni attendue. En général, un faible et contrôlé nombre de micro-organismes est accepté. Un nettoyage efficace, suivi d’une étape de désinfection ou de stérilisation, peut suffire à condition d’éliminer les micro-organismes inadmissibles. Des références telles que l’USP « Microbiological Attributes of Non-sterile Products » (Caractéristiques microbiologiques des produits non stériles) offrent des lignes directrices pour définir et fixer des limites microbiologiques pour les produits finis. Toutefois, l’importance d’autres micro-organismes doit être réévaluée pour chaque cas. Il s’agit de contaminations microbiologiques qui, selon l’espèce, le nombre de cellules, la forme pharmaceutique et l’usage du médicament, pourraient compromettre la sécurité du patient [USP 1111]. Ces méthodes doivent être validées pour garantir qu’elles remplissent de manière constante les critères établis. Les changements dans le degré de contamination, la charge microbienne, l’espèce ou les propriétés de surface peuvent influencer la méthode de désinfection ou de stérilisation utilisée. Les paramètres critiques qui déterminent l’efficacité de ces méthodes doivent être surveillés régulièrement pour vérifier leur conformité au protocole validé (voir figure 5).

Conclusions :

La contamination d’un produit par un micro-organisme inadmissible représente un problème coûteux et chronophage, qui doit être abordé rapidement et efficacement par une équipe interdisciplinaire. Il est essentiel d’identifier précocement les micro-organismes lors de l’enquête afin de déterminer s’ils proviennent d’une source intrinsèque (du processus de fabrication) ou extrinsèque (en dehors du processus). Une vérification minutieuse du processus peut aider à repérer les zones à risque accru de contamination microbiologique. De plus, cela permet d’identifier la présence ou l’absence de contrôles, le moment du risque maximal pour le produit, ainsi que des solutions pour réduire ce risque. Pour traiter la problématique de contamination, une approche holistique est généralement adoptée. Dans le cadre de cette approche, il faut évaluer la capacité de nettoyage du système et effectuer des modifications de conception si nécessaire, pour remédier à des problèmes tels que la couverture, les caractéristiques de drainage, etc. Effectuez un nettoyage alcalin efficace à haute température pour éliminer les résidus de processus et microbiens. En cas de dépôts de rouille ou de calcaire, un nettoyage acide à haute température doit être effectué pour éliminer les résidus inorganiques. Utilisez, si possible, une méthode de désinfection ou de stérilisation régulièrement effectuée sur site. Assurez-vous également que les paramètres critiques sont atteints pendant le processus. Une fois la production relancée et en cours, organisez régulièrement des réunions pour vérifier les mesures actuelles de contrôle microbiologique et les plans internes, afin que toute nouvelle contamination microbiologique puisse être rapidement et efficacement traitée.

Références :

- Bartnett, C., Polarine, J. et Lopolito, P. « Strategies de contrôle de la contamination fongique dans les salles blanches ». Controlled Environments, sept. 2007.
- Rivera. E. « Concepts de conception de base pour permettre le nettoyage sur place ». Pharmaceutical Technology. http://pharmtech.findpharma.com/pharmtech/article/articleDetail.jsp?id=726190.
- Verghese, G. et Kaiser, N. (2009). Agents de nettoyage et chimie du nettoyage. Pluta, P (éds) Cleaning and Cleaning Validation Volume I, Davis Healthcare International et Parenteral Drug Association (2009), chapitre 7, pages 103–121.
- Verghese, G. et Lopolito, P. (2009). Ingénierie du nettoyage et conception des équipements. Pluta, P (éds) Cleaning and Cleaning Validation Volume I, Davis Healthcare International et Parenteral Drug Association (2009), chapitre 8, pages 123–150.