Usuwanie zanieczyszczenia mikrobiologicznego w urządzeniach procesowych

Rysunek 1

Rysunek 2

Rysunek 3

Rysunek 4

Rysunek 5

Rysunek 1

Rysunek 2

Rysunek 3

Rysunek 4

Rysunek 5

Wprowadzenie:

Kontaminacja mikrobiologiczna jest uważana za źródło ryzyka dla konsumenta. Obecność niedozwolonych mikroorganizmów w produktach niesterylizowanych lub jakichkolwiek mikroorganizmów w produktach sterylizowanych wskazuje na niewystarczającą kontrolę procesu. W celu kontroli zanieczyszczeń mikrobiologicznych konieczna jest współpraca w interdyscyplinarnej grupie, aby można było ustalić przyczyny podstawowe i podjąć działania naprawcze.

Cel:

W tym artykule zbierane są informacje, które mogą pomóc w tej analizie. Ponadto przedstawione jest holistyczne podejście do eliminacji kontaminacji mikrobiologicznych w urządzeniach procesowych.

Część I: Prace do wykonania przed badaniem:

Podczas audytu przed badaniem należy zebrać następujące informacje: identyfikacja mikroorganizmów (rodzaj i kultura); historia mikroorganizmów na miejscu; diagramy procesu, pracowników i przepływu ścieków; rysunki techniczne; metody czyszczenia i dezynfekcji urządzeń. Zrozumienie tych informacji pozwala inspektorowi na zbadanie źródeł wewnętrznych i zewnętrznych. Źródła wewnętrzne to te, które są istotne dla procesu produkcyjnego lub urządzenia. Źródła zewnętrzne natomiast są związane z przenoszeniem mikroorganizmów do produktu przez powietrze, płyny lub kontakt z powierzchniami. Dane historyczne dotyczące wcześniejszych kontaminacji mikrobiologicznych mogą pomóc w ustaleniu, czy kontaminacja wynikała z pojedynczego incydentu, czy też z powodu niewystarczających metod lub kontroli.

Zanieczyszczenia mikrobiologiczne mogą pochodzić z różnych źródeł (rysunek 1), w tym bakterii Gram-ujemnych i Gram-dodatnich, Mykobakterii, Mykoplazm, wirusów i grzybów (pleśni i drożdży). Spory bakteryjne są również problematyczne ze względu na wysoką odporność. Bakterie Gram-ujemne często występują w systemach procesowych lub zasilaniu w związku z biofilmami. Obecność biofilmów często wymaga dostosowania metody czyszczenia, aby skutecznie usunąć zanieczyszczenie.

Część II: Badanie:

Podczas badania należy rozważyć możliwe przyczyny kontaminacji mikrobiologicznej i skupić się na obszarach wysokiego ryzyka.

Surowce, środki pomocnicze i opakowania
Dla każdego surowca od każdego dostawcy powinna być przeprowadzona ocena ryzyka mikrobiologicznego. Redukcję mikroorganizmów w surowcach lub na nich można osiągnąć przed użyciem poprzez pasteryzację, filtrację lub sterylizację. Wszystkie zmiany w surowcach lub recepturach produktów muszą być poddane analizie. Przechowywanie, pobieranie próbek i dozowanie surowców muszą być sprawdzane pod kątem ewentualnego przenikania mikroorganizmów. Również dla wszystkich środków pomocniczych używanych w procesie produkcji lub elementów opakowań należy przeprowadzić ocenę ryzyka mikrobiologicznego.

Kontrola pracowników i środowiska pomieszczeń
Pracownicy są największym źródłem żywych i nieżywych cząstek. Kontrola zanieczyszczeń od pracowników obejmuje nadzór nad dostępem i odzieżą, a także zapewnienie szkoleń dotyczących procedur ubierania się i odpowiedniego zachowania podczas sprzątania pomieszczeń. Dodatkowe kontrole środowiskowe obejmują wybór urządzeń procesowych oraz metod czyszczenia i dezynfekcji (Bartnett, 2007, i USP 1072).

Media operacyjne (woda, para, sprężone powietrze i gazy)
Wszystkie media bezpośrednio mające kontakt z produktem muszą być badane. Wyniki rutynowych kontroli i metody kontroli zanieczyszczeń muszą być sprawdzane. Do tego mogą należeć rutynowe testy mikrobiologiczne, TOC (całkowity węgiel organiczny) i endotoksyny. Filtry i lampy UV muszą być wymieniane zgodnie z zaleceniami producenta. Typowe metody redukcji mikroorganizmów w systemach wodnych obejmują destylację, filtrację i/lub obróbkę UV. Sprężone powietrze i gazy muszą być filtrowane przed użyciem, aby zapobiec przedostawaniu się żywych i nieżywych cząstek, oleju oraz kondensatu do systemu procesowego. Media nie mające kontaktu z produktem, takie jak systemy chłodzenia i ogrzewania, również powinny być sprawdzane pod kątem ewentualnej krzyżowej kontaminacji produktu lub powierzchni kontaktowych.

Kontrola procesu, pracowników i przepływu ścieków
Ważne jest, aby monitorować i obserwować proces produkcyjny, zwracając uwagę na to, jak poszczególne surowce, materiały zasilające i środki pomocnicze są wykorzystywane lub narażone na kontakt z produktem. Inspektor może ocenić potencjalne źródła wewnętrzne i zewnętrzne ryzyka oraz sprawdzić kontrole. Towarzyszenie inspektorowi przez pracowników działów jakości, rozwoju i produkcji umożliwia bezpośrednie wyjaśnienie pytań. Zdjęcia i dodatkowe próbki spoza rutynowych próbek środowiskowych i produktów pomagają w identyfikacji zmian w metodach kontroli zanieczyszczeń.

Urządzenia procesowe i mikrobiologiczna dekontaminacja
Kluczowe elementy, które należy uwzględnić w przypadku kontaminacji mikrobiologicznej urządzeń procesowych, to projekt powierzchni i urządzeń, rodzaj zanieczyszczenia, parametry czyszczenia oraz sterylizacja/dezynfekcja. Braki w jednym elemencie mogą mieć poważne skutki dla innych i odwrotnie (patrz rysunek 2).

Rodzaj zanieczyszczenia i parametry czyszczenia
Skuteczny proces czyszczenia jest kluczowy dla kontroli mikrobiologicznej. W rzeczywistości dla wielu środków biobójczych przed użyciem konieczna jest czysta, odkażona powierzchnia, ponieważ w przeciwnym razie skuteczność mikrobiologiczna może być obniżona.

Zmiany w procesie, takie jak modyfikacje etapów produkcji, skład partii, czas zatrzymania przy zanieczyszczeniu, źródła surowców, czynniki środowiskowe i inne elementy, mogą wpływać na stan zanieczyszczenia w momencie czyszczenia. Po wprowadzeniu zmian należy przeprowadzić badania laboratoryjne, aby zweryfikować skuteczność aktualnego procesu czyszczenia. Testowane są cztery kluczowe parametry określające skuteczność czyszczenia: czas działania roztworu czyszczącego na zanieczyszczoną powierzchnię, siła działania lub użyta siła, stężenie środka czyszczącego oraz temperatura roztworu (Verghese, 2009). Jeśli zanieczyszczenie zostało wysuszone, wtopione, autoklawowane lub zpolimeryzowane albo denaturowane, ważne jest odtworzenie warunków panujących podczas czyszczenia, w tym ilości brudu na powierzchni, przyczepności brudu oraz rozprzestrzeniania się zanieczyszczenia w roztworze podczas procesu.

Podczas badania kontaminacji mikrobiologicznej należy również korzystać z badań laboratoryjnych. Badania laboratoryjne pomagają zarówno w identyfikacji trudności w usuwaniu zanieczyszczeń, jak i w ocenie wpływu pozostałości na ryzyko kontaminacji mikrobiologicznej systemu (patrz rysunek 3).

Projekt powierzchni i urządzeń procesowych
Stan powierzchni i projekt urządzeń mogą sprzyjać skutecznemu czyszczeniu i mikrobiologicznej skuteczności. Właściwości powierzchni, takie jak osady z rouge i kamienia, można usunąć chemicznie. Jednak dla zarysowań, pęknięć i korozji konieczne jest bardziej intensywne utrzymanie. Pozostałości po procesach i mikroorganizmy zwykle mocniej przyczepiają się do nierównych powierzchni, co utrudnia ich usunięcie. Elementy projektowe urządzeń, takie jak pokrywy, przepływy, wybór komponentów, wielkość i ustawienie martwych przestrzeni, wybór zaworów, właściwości odpływów oraz nachylenie rur, są równie ważne dla skutecznego czyszczenia i dezynfekcji (Rivera, 2012, i Verghese, 2009). (patrz rysunek 4)

Parametry sterylizacji/dezynfekcji
Dostępnych jest kilka technik sterylizacji i dezynfekcji urządzeń. Do wysokotemperaturowych metod sterylizacji należą SIP (Steam-In-Place = para w miejscu) i sucha gorąca. Techniki gazowe/parowe obejmują parowanie nadtlenku wodoru, dwutlenek chloru i ozonowanie. Chemiczna sterylizacja może być również przeprowadzona za pomocą dostępnych środków sporizydowych/dezynfekcyjnych.

W przypadku niesterylizowanych produktów farmaceutycznych sterylizacja urządzeń procesowych nie jest konieczna ani oczekiwana. Zazwyczaj akceptowana jest niska i kontrolowana liczba mikroorganizmów. Skuteczne czyszczenie, a następnie dezynfekcja lub sterylizacja, może wystarczyć, jeśli skutecznie zabija niedozwolone mikroorganizmy. Wytyczne, takie jak USP „Microbiological Attributes of Non-sterile Products” (Mikrobiologiczne cechy produktów niesterylizowanych), pomagają w określeniu i ustaleniu granic mikrobiologicznych dla gotowych produktów. Jednakże znaczenie innych mikroorganizmów musi być ponownie ocenione w każdym przypadku. Chodzi o mikrobiologiczne zanieczyszczenia, które w zależności od gatunku, liczby komórek, postaci farmaceutycznej i przeznaczenia leku, mogą zagrażać bezpieczeństwu pacjenta [USP 1111]. Metody te muszą być zwalidowane, aby zapewnić ich powtarzalność i skuteczność. Zmiany w poziomie zanieczyszczeń, obciążeniu mikroorganizmami, gatunkach oraz właściwościach powierzchni mogą wpływać na skuteczność stosowanej metody dezynfekcji lub sterylizacji. Krytyczne parametry, które decydują o skuteczności tych metod, muszą być regularnie monitorowane, aby potwierdzić ich zatwierdzony stan (patrz rysunek 5).

Wnioski:

Zanieczyszczenie produktu niedozwolonym mikroorganizmami stanowi kosztowny i czasochłonny problem, który musi być szybko i skutecznie rozwiązany przez zespół interdyscyplinarny. Bardzo ważne jest, aby mikroorganizmy były wykryte już na wczesnym etapie badania, co pozwala ustalić, czy pochodzą one ze źródła wewnętrznego (proces produkcji) czy zewnętrznego (poza procesem produkcyjnym). Staranna kontrola procesu może pomóc w identyfikacji obszarów o zwiększonym ryzyku kontaminacji mikrobiologicznej. Ponadto można ustalić obecność lub brak kontroli, moment największego ryzyka dla produktu oraz opracować rozwiązania mające na celu ograniczenie tego ryzyka. Do rozwiązania problemu kontaminacji zwykle stosuje się podejście holistyczne. W ramach tego podejścia konieczna jest ocena skuteczności czyszczenia systemu oraz wprowadzenie zmian w projektowaniu urządzeń, aby zapobiec problemom takim jak niedostateczna pokrywa, właściwości odpływów itp. Zaleca się przeprowadzenie skutecznego czyszczenia alkalicznego w wysokiej temperaturze, aby usunąć pozostałości procesowe i mikrobiologiczne. W przypadku pojawienia się osadów z rouge lub kamienia konieczne jest przeprowadzenie dokładniejszego czyszczenia w wysokiej temperaturze, aby usunąć zanieczyszczenia nieorganiczne. Należy stosować regularnie metody dezynfekcji/sterylizacji w miejscu. Upewnij się, że podczas procesu osiągane są krytyczne parametry. Po wznowieniu produkcji i jej uruchomieniu, należy regularnie organizować spotkania w celu przeglądu aktualnych działań kontrolnych mikrobiologicznych i wewnętrznych planów, aby szybko i skutecznie zająć się kolejnym przypadkiem kontaminacji mikrobiologicznej.

Bibliografia

- Bartnett, C., Polarine, J. i Lopolito, P. „Control Strategies for Fungal Contamination in Cleanrooms”. Controlled Environments, wrzesień 2007.
- Rivera. E. „Basic Equipment Design Concepts to Enable Cleaning in Place”. Pharmaceutical Technology. http://pharmtech.findpharma.com/pharmtech/article/articleDetail.jsp?id=726190.
- Verghese, G. i Kaiser, N. (2009). Cleaning Agents and Cleaning Chemistry. Pluta, P (red.) Cleaning and Cleaning Validation Volume I, Davis Healthcare International i Parenteral Drug Association (2009), rozdział 7, strony 103–121.
- Verghese, G. i Lopolito, P. (2009). Cleaning Engineering and Equipment Design. Pluta, P (red.) Cleaning and Cleaning Validation Volume I, Davis Healthcare International i Parenteral Drug Association (2009), rozdział 8, strony 123–150.