Eliminación de la contaminación microbiológica en equipos de proceso

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4

Figura 5

Figura 1

Figura 2

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Figura 4

Figura 5

Introducción:

La contaminación microbiana se considera una fuente de riesgo para el consumidor. La presencia de microorganismos no permitidos en productos no esterilizados o de cualquier tipo de microorganismos en productos esterilizados indica controles de proceso insuficientes. Para el control de contaminaciones microbianas, es necesaria la colaboración en un grupo multidisciplinario para identificar las causas fundamentales y poner en marcha medidas correctivas.

Propósito:

En este artículo se recopilan informaciones que ayudan en esta investigación. Además, se presenta un enfoque integral para eliminar contaminaciones microbianas en instalaciones de proceso.

Parte I: Trabajos previos a la investigación:

Se deben obtener las siguientes informaciones antes de la inspección: identificación de los microorganismos (género y cultivo); historia de los microorganismos en el lugar; diagramas de proceso, empleados y flujo de aguas residuales; planos técnicos; métodos de limpieza y desinfección de las instalaciones. Al interiorizar esta información, un inspector puede investigar las fuentes intrínsecas y extrínsecas. Las fuentes intrínsecas son aquellas esenciales para el proceso de producción o la instalación. Las fuentes extrínsecas están relacionadas con la transmisión al producto a través del aire, líquidos o contacto con superficies. Los datos históricos sobre contaminaciones microbianas anteriores pueden ayudar a determinar si la contaminación fue causada por un incidente aislado o por métodos o controles insuficientes.

Las contaminaciones microbianas pueden provenir de diversas fuentes (Figura 1), incluyendo bacterias gramnegativas y grampositivas, micobacterias, micoplasmas, virus y hongos (moho y levaduras). Las esporas bacterianas también son problemáticas debido a su alta resistencia. Las bacterias gramnegativas en los sistemas de proceso o suministros operativos a menudo están relacionadas con biopelículas. La presencia de biopelículas suele requerir una adaptación en los métodos de limpieza para eliminarlas eficazmente.

Parte II: Investigación:

Durante la investigación, se deben considerar las posibles causas de contaminación microbiana y centrarse en las áreas de alto riesgo.

Materias primas, auxiliares de proceso y envases
Se debe evaluar el riesgo microbiano de cada materia prima de cada proveedor. La reducción de microorganismos en las materias primas puede lograrse antes del uso mediante pasteurización, filtración o esterilización. Cualquier cambio en las materias primas o en las formulaciones del producto debe ser investigado. El almacenamiento, muestreo y dispensación de las materias primas deben examinarse para detectar posibles infiltraciones de microorganismos. También se debe evaluar el riesgo microbiano de todos los auxiliares de proceso y componentes de envases utilizados en la producción.

Control de empleados y del entorno de la sala
Los empleados son la mayor fuente de partículas vivas y no vivas. La contaminación por partículas vivas y no vivas a través de los empleados se controla mediante la supervisión del acceso, la vestimenta y la implementación de estrictas capacitaciones sobre el vestuario y el comportamiento adecuado en la limpieza del entorno. Otros controles ambientales incluyen la selección de equipos de proceso y los métodos de limpieza y desinfección (Bartnett, 2007, y USP 1072).

Medios de operación (agua, vapor, aire comprimido y gases)
Todos los medios de operación que entran en contacto directo con el producto deben ser investigados. Los resultados de monitoreos rutinarios y los métodos de control de contaminación deben revisarse. Esto puede incluir pruebas microbianas rutinarias, TOC (Carbono Orgánico Total) y endotoxinas. Los filtros y lámparas UV deben ser reemplazados según las recomendaciones del fabricante. Las medidas típicas para reducir microorganismos en sistemas de agua incluyen destilación, filtración y/o tratamiento con UV. El aire comprimido y los gases deben filtrarse antes de su uso para evitar que partículas vivas y no vivas, aceites o agua de condensación ingresen al sistema de proceso. Los medios de operación que no entran en contacto con el producto, como sistemas de enfriamiento y calefacción, también deben ser investigados para detectar posibles contaminaciones cruzadas con el producto o las superficies en contacto con él.

Revisión del proceso, empleados y flujo de aguas residuales
Es importante revisar y observar el proceso de producción para entender cómo se utilizan o exponen las materias primas, suministros y auxiliares de proceso. Esto permite evaluar posibles riesgos intrínsecos y extrínsecos, y verificar los controles existentes. Empleados de los departamentos de calidad, desarrollo y operaciones deben acompañar al inspector para resolver dudas directamente. Fotografías y datos adicionales fuera de las muestras rutinarias ayudan a identificar cambios en los métodos de control de contaminación.

Instalación de proceso y descontaminación microbiana
Los principales elementos a considerar en la contaminación microbiana en instalaciones de proceso son el diseño de superficies y equipos, el tipo de contaminación, los parámetros de limpieza y la esterilización/desinfección. Las deficiencias en un elemento pueden afectar significativamente a los otros y viceversa (ver Figura 2).

Tipo de contaminación y parámetros de limpieza
Un proceso de limpieza efectivo es esencial para el control microbiano. De hecho, muchas biocidas requieren una superficie limpia y libre de contaminantes antes de su aplicación, ya que de lo contrario, su eficacia se verá afectada.

Los cambios en el proceso, como los pasos de fabricación, la composición de lotes, el tiempo de retención en caso de contaminación, las fuentes de materias primas, factores ambientales y otros elementos, pueden afectar el estado de la contaminación en el momento de la limpieza. Cuando se introducen cambios, se deben realizar evaluaciones en laboratorio para validar la idoneidad del proceso de limpieza actual. Se analizan los cuatro parámetros clave para determinar la eficacia de la limpieza: tiempo de exposición de la solución de limpieza en la superficie contaminada, la acción aplicada o fuerza utilizada, la concentración del detergente y la temperatura de la solución de limpieza [Verghese, 2009]. Si la contaminación en la superficie se ha secado, incrustado, autoclaveado o polimerizado, o ha sido denaturada, también es importante imitar las condiciones existentes en el momento de la limpieza, incluyendo la cantidad de suciedad, la dureza de la adherencia y la propagación de la contaminación en la solución de limpieza durante el proceso.

También se deben usar análisis de laboratorio durante la investigación de contaminaciones microbianas. Un estudio de laboratorio ayuda a identificar dificultades en la eliminación de suciedad y a evaluar cómo los residuos afectan el riesgo de contaminación microbiana en el sistema (ver Figura 3).

Diseño de superficies y equipos de proceso
La textura de las superficies y el diseño de los equipos pueden favorecer una limpieza eficaz y la eficacia microbiana. Las propiedades superficiales, como depósitos de rouge y sarro, pueden eliminarse químicamente. Sin embargo, arañazos, grietas y corrosiones requieren un mantenimiento más intensivo. Los residuos de proceso y los microorganismos suelen adherirse con mayor fuerza a superficies irregulares, dificultando su eliminación. Los elementos de diseño de los equipos, como cubiertas, flujo, selección de componentes, tamaño y orientación de brazos muertos, selección de válvulas, propiedades de los desagües y pendientes de las tuberías, son factores importantes para una limpieza y desinfección exitosas (Rivera, 2012, y Verghese, 2009). (ver Figura 4)

Parámetros de esterilización/desinfección
Existen varias técnicas para la desinfección o esterilización de equipos. Entre las técnicas de alta temperatura se incluyen SIP (Steam-In-Place = vapor en sitio) y calor seco. Las técnicas con gases o vapor incluyen vaporización con peróxido de hidrógeno, dióxido de cloro y ozono. La esterilización química también puede realizarse mediante productos esporizidas/desinfectantes comerciales.

En el caso de productos farmacéuticos no esterilizados, la esterilización de las instalaciones no es necesaria ni esperada. Generalmente, se acepta una baja y controlada carga microbiana. Una limpieza efectiva, seguida de un paso de desinfección o esterilización, puede ser suficiente para eliminar microorganismos no permitidos. Referencias como USP «Microbiological Attributes of Non-sterile Products» (Atributos microbiológicos de productos no esterilizados) brindan orientación para definir y establecer límites microbiológicos para productos terminados. Sin embargo, la importancia de otros microorganismos debe reevaluarse en cada caso. Se trata de contaminaciones microbianas que, dependiendo de la especie, cantidad de células, forma farmacéutica y uso del medicamento, podrían afectar la seguridad del paciente [USP 1111]. Estos métodos deben validarse para garantizar que cumplen consistentemente con los criterios establecidos. Los cambios en el nivel de contaminación, carga microbiana, especies y propiedades de las superficies pueden afectar el método de desinfección o esterilización utilizado. Los parámetros críticos que determinan la eficacia de estos métodos deben supervisarse regularmente para verificar el estado validado (ver Figura 5).

Conclusiones:

La contaminación de un producto con un microorganismo no permitido representa un problema costoso y que consume mucho tiempo, que debe abordarse de manera rápida y eficaz por un equipo multidisciplinario. Es fundamental identificar los microorganismos desde etapas tempranas de la investigación para determinar si provienen de una fuente intrínseca (del proceso de producción) o extrínseca (fuera del proceso). Una revisión cuidadosa del proceso puede ayudar a identificar áreas con mayor riesgo de contaminación microbiana. Además, permite detectar la presencia o ausencia de controles, el momento de mayor riesgo para el producto y posibles soluciones para reducirlo. Para abordar el problema de la contaminación, generalmente se aplica un enfoque integral. Como parte de este enfoque, se debe evaluar la capacidad de limpieza del sistema y realizar cambios en el diseño de la instalación para solucionar problemas como la cobertura, propiedades de los desagües, etc. Realice una limpieza alcalina efectiva a alta temperatura para eliminar residuos de proceso y microbianos. En caso de depósitos de rouge o sarro, se debe realizar una limpieza más profunda a alta temperatura para eliminar residuos inorgánicos. Siempre que sea posible, utilice un método de desinfección/esterilización que se realice regularmente en el lugar. Además, asegúrese de que durante el proceso se alcancen los parámetros críticos. Una vez reanudado el proceso de producción, se deben programar reuniones periódicas para revisar las medidas actuales de control microbiológico y los planes internos, de modo que la próxima aparición de contaminación microbiana pueda abordarse rápida y eficazmente.

Referencias

- Bartnett, C., Polarine, J. y Lopolito, P. «Control Strategies for Fungal Contamination in Cleanrooms». Controlled Environments, sept. 2007.
- Rivera. E. «Basic Equipment Design Concepts to Enable Cleaning in Place». Pharmaceutical Technology. http://pharmtech.findpharma.com/pharmtech/article/articleDetail.jsp?id=726190.
- Verghese, G. y Kaiser, N. (2009). Cleaning Agents and Cleaning Chemistry. Pluta, P (eds) Cleaning and Cleaning Validation Volume I, Davis Healthcare International y Parenteral Drug Association (2009), Capítulo 7, páginas 103–121.
- Verghese, G. y Lopolito, P. (2009). Cleaning Engineering and Equipment Design. Pluta, P (eds) Cleaning and Cleaning Validation Volume I, Davis Healthcare International y Parenteral Drug Association (2009), Capítulo 8, páginas 123–150.