A mikrobiális szennyeződés eltávolítása a folyamatberendezésekben

Ábra 1

Ábra 2

Ábra 3

Ábra 4

Ábra 5

Ábra 1

Ábra 2

Ábra 3

Ábra 4

Ábra 5

Bevezetés:

A mikrobiális szennyeződés kockázati forrásnak számít a fogyasztó számára. A nem megfelelő mikroorganizmusok jelenléte steril termékekben vagy bármilyen mikroorganizmus a steril termékekben a nem megfelelő folyamatellenőrzésre utal. A mikrobiális szennyeződések ellenőrzése érdekében multidiszciplináris csoport együttműködése szükséges, hogy az alapvető okokat feltárják, és helyreállító intézkedéseket indítsanak el.

Cél:

Ebben a cikkben összegyűjtött információk segítenek a vizsgálat során. Emellett bemutatásra kerül egy holisztikus megközelítés a mikrobiális szennyeződések megszüntetésére a folyamatberendezésekben.

1. rész: A vizsgálat előtt végzendő feladatok:

A vizsgálat előtt az alábbi információk beszerzése szükséges: mikroorganizmusok azonosítása (nemzetség és kultúra); a mikroorganizmusok helyszíni története; folyamat-, munkatárs- és szennyvízáramlási diagramok; műszaki rajzok; berendezés tisztítási és fertőtlenítési módszerei. Ezeknek az információknak a megértésével a vizsgáló képes vizsgálni a belső és külső forrásokat. Belső forrásnak nevezik azokat, amelyek a gyártási folyamat vagy a berendezés szempontjából lényegesek. Külső források azok, amelyek a levegő, folyadékok vagy felületek érintkezése révén kerülnek a termékbe. A korábbi mikrobiális szennyeződésekről szóló történelmi adatok segítenek megállapítani, hogy a szennyeződés egyedi esemény vagy elégtelen módszerek vagy ellenőrzések eredménye volt-e.

A mikrobiális szennyeződések számos forrásból eredhetnek (1. ábra), beleértve a gram-negatív és gram-pozitív baktériumokat, mykobaktériumokat, mycoplasmákat, vírusokat és gombákat (penészek és élesztőgombák). A baktériumszporok magas ellenálló képességük miatt szintén problémásak. A gram-negatív baktériumok gyakran biofilmekhez kötődnek a folyamat rendszerekben vagy üzemellátásokban. A biofilmek megjelenése gyakran a tisztítási módszer módosítását vonja maga után, hogy hatékonyan eltávolíthatók legyenek a szennyeződések.

2. rész: A vizsgálat:

A vizsgálat során figyelembe kell venni a mikrobiális szennyeződés lehetséges okait, és a magas kockázatú területekre kell összpontosítani.

Alapanyagok, segédanyagok és csomagolás
Minden alapanyagnál minden beszállítónál értékelni kell a mikrobiális kockázatokat. Az alapanyagokban vagy azokban a termékekben lévő mikroorganizmusok csökkentése érdekében szükség esetén alkalmazhatók pasztőrözés, szűrés vagy sterilizálás. Minden változást az alapanyagok vagy a termék összetételében vizsgálni kell. Az alapanyagok tárolását, mintavételezését és adagolását meg kell vizsgálni a mikroorganizmusok behatolásának lehetősége szempontjából. A gyártási folyamat során használt segédanyagokra vagy csomagolóelemekre is értékelést kell végezni mikrobiális kockázatok tekintetében.

Az alkalmazottak és a tér környezetének ellenőrzése
A munkatársak a legnagyobb élő és élettelen részecskék forrásai. A szennyeződés élő és élettelen részecskékkel való szennyezése a munkatársak révén az ellenőrzésen keresztül történik, ideértve a hozzáférés és ruházat felügyeletét, valamint szigorú oktatás biztosítását a felöltözési folyamatokra és a megfelelő tértisztítási magatartásra. További környezeti kontrollok közé tartozik a folyamatberendezések kiválasztása, valamint a tisztítási és fertőtlenítési módszerek (Bartnett, 2007, és USP 1072).

Üzemanyagtartályok (víz, gőz, sűrített levegő és gázok)
Az összes közvetlenül a termékkel érintkező üzemanyag- vagy segédanyag-ellenőrzés szükséges. A rutinellenőrzések eredményeit és a szennyeződés ellenőrzési módszereket felül kell vizsgálni. Ide tartoznak a mikrobiális, TOC (teljes szerves szén) és endotoxin tesztek. Szűrőket és UV-lámpákat a gyártói ajánlások szerint kell cserélni. A vízrendszerekben a mikrobiális szerek csökkentésére szolgáló tipikus módszerek közé tartozik a desztilláció, szűrés és/vagy UV-kezelés. A sűrített levegőt és a gázokat a felhasználás előtt szűrni kell, hogy élő és élettelen részecskék, olaj vagy kondenzvíz ne jussanak a folyamatba. A nem közvetlenül a termékkel érintkező üzemanyagok, például hűtő- és fűtőrendszerek ellenőrzése szükséges a termék vagy a kontaktfelületek kereszt-szennyeződésének kizárására.

A folyamat, a munkatársak és a szennyvízáramlás ellenőrzése
Fontos megfigyelni a gyártási folyamatot, és nyomon követni, hogyan kerülnek felhasználásra vagy érintkeznek a különböző alapanyagok, ellátó anyagok és segédanyagok a termékkel. Ezáltal a vizsgáló értékelheti a belső és külső kockázatokat, és ellenőrizheti a kontrollokat. A minőség-, fejlesztési- és üzemeltetési osztály munkatársai kísérhetik a vizsgálót, hogy kérdéseiket közvetlenül tisztázhassák. A környezeti és mintavételi adatok, valamint a rendszeres környezeti minták segítenek a szennyeződésellenőrzési módszerek változásainak felderítésében.

Folyamatberendezés és mikrobiális dekontamináció
A mikrobiális szennyeződés szempontjából fontos tényezők a felületek és berendezések kialakítása, a szennyeződés típusa, a tisztítási paraméterek, valamint a sterilizálás/fertőtlenítés. Egy elem hiányossága erőteljes hatással lehet a többi elemre és fordítva is (lásd 2. ábra).

A szennyeződés típusa és a tisztítási paraméterek
Hatékony tisztítási folyamat nélkülözhetetlen a mikrobiális kontrollhoz. Valójában sok biocid termék alkalmazása előtt szükséges, hogy a felület tiszta és szennyeződéstől mentes legyen, különben a mikrobiális hatékonyság csökkenhet.

A gyártási lépések, a tétel összetétele, a szennyeződés tartóssága, az alapanyag forrásai, a környezeti tényezők és más elemek változásai befolyásolhatják a szennyeződés állapotát a tisztítás idején. Ha változás történt, laboratóriumi értékeléseket kell végezni a jelenlegi tisztítási folyamat alkalmasságának igazolására. Négy kulcsfontosságú paramétert tesztelnek a tisztítási hatékonyság meghatározására: a tisztítószer hatóideje a szennyezett felületen, az alkalmazott erő vagy hatás, a tisztítószer koncentrációja és a tisztítási oldat hőmérséklete [Verghese, 2009]. Ha a szennyeződés megszilárdult, beégett, autoklávolt vagy polimerizált, illetve denaturálódott, akkor fontos a tisztítási körülmények utánozása, beleértve a felületen lévő szennyeződés mennyiségét, a szennyeződés tapadási szilárdságát és a szennyeződés terjedését a tisztítás során.

A mikrobiális szennyeződések vizsgálatakor laboratóriumi értékeléseket is alkalmazni kell. A laboratóriumi vizsgálat segít feltárni a szennyeződés eltávolításának problémáit, valamint a maradványok hatását a rendszer mikrobiális kockázatára (lásd 3. ábra).

Felületek és folyamatberendezések kialakítása
A felületek és berendezések kialakítása befolyásolhatja a hatékony tisztítást és a mikrobiális hatékonyságot. A felületi tulajdonságokat, mint például a rózsaszínű vagy mészlerakódások, kémiai úton lehet eltávolítani. A karcolások, repedések és korróziók azonban intenzívebb karbantartást igényelnek. A berendezés kialakítási elemei, mint például a burkolat, a áramlás, az alkatrészválasztás, a csővezetékek mérete és iránya, a szelep kiválasztása, a kifolyási tulajdonságok és a csővezetékek lejtése, szintén fontos tényezők a sikeres tisztítás és fertőtlenítés szempontjából (Rivera, 2012, és Verghese, 2009). (lásd 4. ábra)

Sterilizálási/fertőtlenítési paraméterek
Számos technika áll rendelkezésre az üzemek sterilizálására vagy fertőtlenítésére. A magas hőmérsékletű sterilizálási módszerek közé tartozik a SIP (Steam-In-Place = gőz helyben) és a száraz hő sterilizálás. Gáz- vagy gőztechnológiák közé tartozik a hidrogén-peroxid párolgás, a klór-dioxid és az ózon technológiák. Kémiai sterilizálás is elvégezhető kereskedelmi sporizidek vagy fertőtlenítőszerek alkalmazásával.

Nem steril gyógyszerkészítmények esetén a berendezések sterilizálása nem szükséges vagy elvárt. Általában alacsony és ellenőrzött mikroba szám elfogadható. Egy hatékony tisztítás, amelyet fertőtlenítési vagy sterilizálási lépés követ, elegendő lehet, feltéve, hogy ez elpusztítja a nem megfelelő mikroorganizmusokat. A referenciák, mint például az USP „Microbiological Attributes of Non-sterile Products” (Nem steril termékek mikrobiológiai jellemzői), segítenek a mikrobiológiai határértékek meghatározásában. Azonban minden esetben felül kell vizsgálni más mikroorganizmusok jelentőségét. Ezek mikrobiális szennyeződések lehetnek, amelyek faj, sejtszám, gyógyszerforma és a gyógyszer felhasználási célja szerint befolyásolhatják a betegbiztonságot [USP 1111]. Ezeket a módszereket validálni kell, hogy biztosítsák a korábban meghatározott kritériumok folyamatos teljesülését. A szennyeződés mértékében, a mikroorganizmusok terhelésében, a fajban és a felületi tulajdonságokban bekövetkező változások befolyásolhatják a használt fertőtlenítési vagy sterilizálási módszert. Kritikus paramétereket, amelyek meghatározzák ezeknek a módszereknek a hatékonyságát, rendszeresen ellenőrizni kell, hogy a validált állapot fennmaradjon (lásd 5. ábra).

Következtetések:

Az egy termékben lévő nem megfelelő mikroorganizmus szennyeződés költséges és időigényes problémát jelent, amelyet gyorsan és hatékonyan egy multidiszciplináris csapatnak kell kezelnie. Rendkívül fontos, hogy a mikroorganizmusokat már a vizsgálat korai szakaszában azonosítsuk, hogy megállapítható legyen, azok belső (gyártási folyamathoz kötött) vagy külső (a gyártási folyamaton kívüli) forrásból származnak-e. A folyamat alapos ellenőrzése segíthet a magasabb mikrobiális szennyezési kockázatú területek meghatározásában. Emellett felderíthető a kontrollok megléte vagy hiánya, a legnagyobb kockázat időpontja a termék számára, valamint a kockázatcsökkentő megoldások. A szennyeződés problémáinak kezelésére általában holisztikus megközelítést alkalmaznak. Ennek részeként értékelni kell a rendszer tisztíthatóságát, és módosításokat kell végrehajtani a berendezés kialakításában, hogy esetlegesen problémák, például burkolás, kifolyási tulajdonságok stb. kezelhetők legyenek. Hatékony alkáli tisztítást kell végezni magas hőmérsékleten a folyamat- és mikrobiális maradványok eltávolítására. A rózsaszínű vagy mészlerakódás esetén magas hőmérsékletű savas tisztítást kell alkalmazni az inorganikus maradványok eltávolítására. Használjon rendszeresen helyszíni fertőtlenítési vagy sterilizálási eljárást. Győződjön meg arról is, hogy a kritikus paraméterek elérésre kerülnek a folyamat során. Amint a gyártási folyamat újraindul és működik, rendszeres megbeszéléseket kell tartani a mikrobiális kontroll aktuális intézkedéseiről és belső tervekről, hogy a következő mikrobiális szennyeződés gyorsan és hatékonyan kezelhető legyen.

Irodalomjegyzék

- Bartnett, C., Polarine, J. és Lopolito, P. „Control Strategies for Fungal Contamination in Cleanrooms”. Controlled Environments, 2007. szeptember.
- Rivera, E. „Basic Equipment Design Concepts to Enable Cleaning in Place”. Gyógyszertechnológia. http://pharmtech.findpharma.com/pharmtech/article/articleDetail.jsp?id=726190.
- Verghese, G. és Kaiser, N. (2009). Tisztítószerek és tisztítási kémia. Pluta, P (szerk.) Tisztítás és tisztítási validáció I. kötet, Davis Healthcare International és Parenteral Drug Association (2009), 7. fejezet, 103–121. oldal.
- Verghese, G. és Lopolito, P. (2009). Tisztítási mérnöki tudomány és berendezés-tervezés. Pluta, P (szerk.) Tisztítás és tisztítási validáció I. kötet, Davis Healthcare International és Parenteral Drug Association (2009), 8. fejezet, 123–150. oldal.