Odstranění mikrobiální kontaminace v provozních zařízeních

Obrázek 1

Obrázek 2

Obrázek 3

Obrázek 4

Obrázek 5

Obrázek 1

Obrázek 2

Obrázek 3

Obrázek 4

Obrázek 5

Úvod:

mikrobiální kontaminace je považována za zdroj rizika pro spotřebitele. Přítomnost nepřijatelných mikroorganismů v sterilních produktech nebo jakéhokoliv druhu mikroorganismů v sterilních produktech naznačuje nedostatečnou kontrolu procesu. Pro kontrolu mikrobiálního znečištění je nutná spolupráce v interdisciplinární skupině, aby mohly být zjištěny základní příčiny a byly podniknuty nápravné opatření.

Cíl:

V tomto článku jsou shromážděny informace, které pomohou při této kontrole. Dále je představen komplexní přístup k odstranění mikrobiální kontaminace v provozních zařízeních.

Část I: Přípravné práce před vyšetřením:

Je nutné získat následující informace před kontrolou: identifikace mikroorganismů (druh a kultura); historie mikroorganismů na místě; diagramy procesu, zaměstnanců a odtokových vod; technické výkresy; metody čištění a dezinfekce zařízení. Pochopením těchto informací může inspektor zkoumat vnitřní a vnější zdroje. Vnitřními jsou zdroje podstatné pro výrobní proces nebo zařízení. Vnější zdroje jsou spojeny s přenosem do produktu vzduchem, kapalinami nebo kontaktem s povrchy. Historická data o předchozích mikrobiálních kontaminacích mohou pomoci zjistit, zda k znečištění došlo v důsledku jednotlivého incidentu nebo kvůli nedostatečným metodám či kontrolám.

Mikrobiální kontaminace mohou pocházet z různých zdrojů (obrázek 1), včetně gramnegativních a grampozitivních bakterií, mykobakterií, mykoplazmat, virů a hub (plísní a kvasinek). Bakteriální spory jsou rovněž problematické kvůli své vysoké odolnosti. Gramnegativní bakterie jsou často spojovány s biofilmy v procesech nebo provozních systémech. Výskyt biofilmů často vyžaduje úpravu metod čištění, aby byla kontaminace účinně odstraněna.

Část II: Vyšetření:

Při vyšetření je třeba zvážit možné příčiny mikrobiální kontaminace a zaměřit se na oblasti s vysokým rizikem.

Suroviny, pomocné látky a obalové materiály
Pro každou surovinu od každého dodavatele by měla být provedena hodnocení mikrobiálního rizika. Snížení mikroorganismů v surovinách nebo na nich může být před použitím dosaženo pasterizací, filtrací nebo sterilizací. Veškeré změny v surovinách nebo formulacích produktů musí být vyhodnoceny. Skladování, odběr vzorků a dávkování surovin musí být kontrolováno na možné proniknutí mikroorganismů. U všech pomocných látek používaných při výrobě nebo obalových komponentů je rovněž nutno provést hodnocení mikrobiálního rizika.

Kontrola zaměstnanců a prostředí
Zaměstnanci jsou hlavním zdrojem živých i neživých částic. Kontaminace živými a neživými částicemi přes zaměstnance je řízena sledováním přístupu, oděvů a zavedením přísných školení ohledně oblékání a správného chování při čištění prostor. Další kontroly prostředí zahrnují výběr procesních zařízení a metod čištění a dezinfekce (Bartnett, 2007, a USP 1072).

Provozní média (voda, pára, stlačený vzduch a plyny)
Všechna přímá provozní média přicházející do kontaktu s produktem musí být vyšetřena. Výsledky rutinního monitoringu a metody kontroly kontaminace musí být přezkoumány. Patří sem rutinní mikrobiologické testy, testy TOC (celkový organický uhlík) a endotoxinů. Filtry a UV lampy musí být vyměňovány podle doporučení výrobce. Typická opatření ke snížení mikrobiálního znečištění v systémech vody zahrnují destilaci, filtraci a/nebo UV ošetření. Stlačený vzduch a plyny musí být před použitím filtrovány, aby se zabránilo vstupu živých a neživých částic, oleje či kondenzátu do procesu. Neproduktové provozní média, jako jsou chladicí a topné systémy, je třeba vyšetřit na možnou křížovou kontaminaci produktu nebo kontaktních ploch.

Kontrola procesu, zaměstnanců a toku odpadních vod
Je důležité sledovat výrobní proces a pozorovat, jak jsou jednotlivé suroviny, zásobovací materiály a pomocné látky používány nebo vystaveny produktu. Tím lze hodnotit možné vnitřní a vnější rizikové faktory a ověřit kontroly. K tomu by měli být přítomni zaměstnanci z oddělení kvality, vývoje a provozu, aby mohli přímo objasnit otázky. Fotografie a dodatečné vzorky mimo rutinní kontroly prostředí a produktů pomáhají odhalit změny v metodách kontroly kontaminace.

Procesní zařízení a mikrobiální dekontaminace
Hlavními aspekty, které je třeba při mikrobiální kontaminaci v procesních zařízeních zohlednit, jsou design povrchů a zařízení, typ znečištění, parametry čištění a sterilizace/dezinfekce. Nedostatky v jednom prvku mohou mít výrazný dopad na ostatní a naopak (viz obrázek 2).

Typ znečištění a parametry čištění
Efektivní proces čištění je klíčový pro mikrobiální kontrolu. Ve skutečnosti je před použitím mnoha biocidních přípravků nutný čistý, neznečištěný povrch, jinak může být ovlivněna jejich mikrobiální účinnost.

Změny v procesech výroby, složení šarží, době zadržení při znečištění, zdrojích surovin, okolních podmínkách a dalších faktorech mohou ovlivnit stav znečištění v době čištění. Pokud byly zavedeny změny, je třeba provést laboratorní testy k ověření vhodnosti aktuálního procesu čištění. Testují se čtyři klíčové parametry: doba působení čisticího roztoku na znečištěný povrch, síla působení nebo tlak na povrch, koncentrace čisticího prostředku a teplota roztoku [Verghese, 2009]. Pokud je znečištění na povrchu vysušené, zapečené, autoklavované nebo polymerizované či denaturované, je rovněž důležité napodobit podmínky v době čištění, včetně množství nečistot na povrchu, přilnavosti a šíření znečištění v čisticím roztoku během procesu.

Při vyšetření mikrobiální kontaminace je vhodné využít i laboratorní analýzy. Laboratorní studie pomáhají odhalit potíže s účinností odstraňování nečistot i vlivem zbytků na riziko mikrobiální kontaminace v systému (viz obrázek 3).

Povrchový a procesní design zařízení
Vlastnosti povrchů a design zařízení mohou podpořit úspěšné čištění a mikrobiální účinnost. Povrchové vlastnosti, jako jsou rýhy a usazeniny kalu, lze chemicky odstranit. U škrábanců, prasklin a koroze je však nutná intenzivnější údržba. Zbytky procesu a mikroorganismy se obvykle lépe drží na nerovných površích a jsou tak obtížněji odstranitelná. Designové prvky zařízení, jako jsou kryty, průtok, výběr komponent, velikost a orientace mrtvých konců, výběr ventilů, vlastnosti odtoku a sklon potrubí, jsou rovněž klíčové pro úspěšné čištění a dezinfekci (Rivera, 2012, a Verghese, 2009). (viz obrázek 4)

Parametry sterilizace/dezinfekce
Pro dezinfekci nebo sterilizaci zařízení je k dispozici několik technik. Patří sem vysokoteplotní sterilizační metody jako SIP (Steam-In-Place = pára na místě) a suché teplo. Plynové nebo párové metody zahrnují oxid vodíku, oxid chloričitý a ozonové technologie. Chemická sterilizace může být rovněž provedena pomocí běžně dostupných sporicidů/dezinfekčních prostředků.

U nesterilních farmaceutik není sterilizace zařízení nutná ani očekávaná. Obecně je akceptovatelný nízký a kontrolovaný počet mikroorganismů. Účinné čištění následované dezinfekcí nebo sterilizací může být dostačující, pokud zničí nepřijatelná mikroorganismy. Odkazy, jako například USP „Microbiological Attributes of Non-sterile Products“ (Mikrobiologické vlastnosti nesterilních produktů), poskytují pokyny k definování a stanovení mikrobiologických mezí pro hotové produkty. Nicméně je třeba znovu posoudit význam jiných mikroorganismů v každém případě. Jde o mikrobiální kontaminace, které mohou podle druhu, počtu buněk, formy léku a účelu použití ohrozit bezpečnost pacienta [USP 1111]. Tyto metody musí být validovány, aby bylo zajištěno, že splňují stanovená kritéria opakovaně. Změny v úrovni znečištění, mikrobiální zátěži, druzích mikroorganismů nebo vlastnostech povrchů mohou ovlivnit použité metody dezinfekce nebo sterilizace. Kritické parametry určující účinnost těchto metod musí být pravidelně sledovány, aby bylo možné ověřit jejich validní stav (viz obrázek 5).

Závěry:

Znečištění produktu nepřijatelným mikroorganismem představuje nákladný a časově náročný problém, který musí být rychle a efektivně řešen mezirezortním týmem. Je velmi důležité, aby byly mikroorganismy identifikovány již při vyšetření, což umožní zjistit, zda pocházejí z vnitřního (výrobního procesu) nebo vnějšího (mimo výrobní proces) zdroje. Pečlivá kontrola procesu může pomoci určit oblasti s vyšším rizikem mikrobiální kontaminace. Dále lze tímto způsobem zjistit přítomnost nebo nepřítomnost kontrol, dobu nejvyššího rizika pro produkt a opatření ke snížení rizika. Obvykle se při řešení kontaminace používá komplexní přístup. Součástí tohoto přístupu je hodnocení schopnosti systému čistit a provádět změny v designu zařízení, aby se případně řešily problémy jako krytí, odtokové vlastnosti apod. Provádějte účinné alkalické čištění při vysoké teplotě k odstranění procesních a mikrobiálních zbytků. Při výskytu rzi nebo usazenin kalu je třeba provést důkladné čištění při vysoké teplotě, aby byly odstraněny anorganické zbytky. Pokud je to možné, používejte dezinfekční nebo sterilizační metody, které jsou pravidelně prováděny na místě. Zajistěte rovněž, aby během procesu byly splněny kritické parametry. Jakmile bude výrobní proces znovu spuštěn a bude v chodu, je vhodné pravidelně pořádat schůzky k přezkoumání aktuálních opatření na mikrobiální kontrolu a interních plánů, aby bylo možné rychle a účinně řešit případné další mikrobiální kontaminace.

Seznam literatury

- Bartnett, C., Polarine, J. a Lopolito, P. „Control Strategies for Fungal Contamination in Cleanrooms“. Controlled Environments, září 2007.
- Rivera. E. „Basic Equipment Design Concepts to Enable Cleaning in Place“. Pharmaceutical Technology. http://pharmtech.findpharma.com/pharmtech/article/articleDetail.jsp?id=726190.
- Verghese, G. a Kaiser, N. (2009). Čisticí prostředky a chemie čištění. Pluta, P (eds) Cleaning and Cleaning Validation Volume I, Davis Healthcare International a Parenteral Drug Association (2009), kapitola 7, strana 103–121.
- Verghese, G. a Lopolito, P. (2009). Čisticí inženýrství a návrh zařízení. Pluta, P (eds) Cleaning and Cleaning Validation Volume I, Davis Healthcare International a Parenteral Drug Association (2009), kapitola 8, strana 123–150.