Eliminazione della contaminazione microbica negli impianti di processo

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4

Figura 5

Figura 1

Figura 2

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Figura 4

Figura 5

Introduzione:

La contaminazione microbica è considerata una fonte di rischio per il consumatore. La presenza di microrganismi non ammessi in prodotti sterili o di qualsiasi tipo di microrganismi in prodotti sterili indica un controllo insufficiente del processo. Per il controllo delle contaminazioni microbiche è necessaria la collaborazione in un gruppo multidisciplinare, affinché possano essere individuate le cause di fondo e adottate misure correttive.

Scopo:

In questo articolo vengono raccolte informazioni utili per questa indagine. Inoltre, viene presentato un approccio olistico per eliminare le contaminazioni microbiche negli impianti di processo.

Parte I: Lavori da eseguire prima dell’indagine:

Le seguenti informazioni devono essere ottenute prima dell’ispezione: identificazione dei microrganismi (genere e coltura); storico dei microrganismi presenti sul sito; diagrammi di processo, flusso del personale e delle acque reflue; disegni tecnici; metodi di pulizia e disinfezione degli impianti. Interiorizzando queste informazioni, un ispettore può esaminare le fonti intrinseche ed estrinseche. Le fonti intrinseche sono quelle essenziali per il processo di produzione o per l’impianto stesso. Le fonti estrinseche sono invece associate al trasferimento nel prodotto tramite aria, liquidi o contatto con superfici. Dati storici su contaminazioni microbiche precedenti possono aiutare a capire se la contaminazione è dovuta a un singolo incidente o a metodi insufficienti o controlli carenti.

Le contaminazioni microbiche possono provenire da molteplici fonti (Figura 1), tra cui batteri gram-negativi e gram-positivi, mycobatteri, mycoplasmi, virus e funghi ( muffe e lieviti). Le spore batteriche sono anch’esse problematiche a causa della loro elevata resistenza. I batteri gram-negativi sono spesso associati a biofilm nei sistemi di processo o nelle forniture di servizio. La comparsa di biofilm spesso richiede un adattamento del metodo di pulizia per rimuovere efficacemente le contaminazioni.

Parte II: Indagine:

Durante l’indagine, devono essere considerate le possibili cause di contaminazione microbica e focalizzarsi sulle aree ad alto rischio.

Materie prime, ausiliari di processo e imballaggi
Per ogni materia prima di ogni fornitore, deve essere effettuata una valutazione del rischio microbico. La riduzione dei microrganismi su o all’interno delle materie prime può essere ottenuta prima dell’uso tramite pastorizzazione, filtrazione o sterilizzazione. Qualsiasi modifica alle materie prime o alle formulazioni dei prodotti deve essere valutata. La conservazione, il campionamento e la distribuzione delle materie prime devono essere controllati per eventuali infiltrazioni di microrganismi. Anche per tutti gli ausiliari di processo e i componenti di imballaggio utilizzati durante la produzione, deve essere condotta una valutazione del rischio microbico.

Controllo del personale e dell’ambiente di sala
Il personale rappresenta la principale fonte di particelle vitali e non vitali. La contaminazione da particelle vitali e non vitali attraverso il personale è controllata monitorando l’accesso, l’abbigliamento e fornendo formazione rigorosa sulle procedure di vestizione e sul comportamento di pulizia dell’ambiente. Altre verifiche ambientali includono la selezione degli impianti di processo e dei metodi di pulizia e disinfezione (Bartnett, 2007, e USP 1072).

Mezzi di produzione (acqua, vapore, aria compressa e gas)
Tutti i mezzi di produzione che entrano in contatto diretto con il prodotto devono essere analizzati. I risultati delle verifiche di routine e i metodi di controllo della contaminazione devono essere esaminati. Ciò può includere test microbiologici di routine, TOC (Carbonio Organico Totale) e endotossine. Filtri e lampade UV devono essere sostituiti secondo le raccomandazioni del produttore. Le misure tipiche di riduzione dei microrganismi nei sistemi idrici includono distillazione, filtrazione e/o trattamento UV. L’aria compressa e i gas devono essere filtrati prima dell’uso per evitare che particelle vitali, non vitali, olio o condensa entrino nel sistema di processo. I mezzi di produzione non a contatto diretto con il prodotto, come sistemi di raffreddamento e riscaldamento, devono essere controllati per eventuali contaminazioni crociate con il prodotto o le superfici di contatto.

Verifica del processo, del personale e del flusso delle acque reflue
È importante verificare e osservare il processo di produzione, come vengono impiegati o esposti i singoli materiali, forniture e ausiliari di processo. L’ispettore può così valutare i rischi intrinseci ed estrinseci e controllare le verifiche. È utile accompagnare l’ispettore con personale dei reparti qualità, sviluppo e produzione per chiarimenti immediati. Fotografie e dati campionati esterni alle normali analisi ambientali e di prodotto aiutano a individuare eventuali variazioni nelle metodologie di controllo delle contaminazioni.

Impianto di processo e decontaminazione microbica
Gli elementi principali da considerare riguardo alla contaminazione microbica negli impianti di processo sono il design delle superfici e delle apparecchiature, il tipo di contaminazione e i parametri di pulizia, oltre a sterilizzazione/disinfezione. Carenze in un elemento possono influenzare fortemente gli altri e viceversa (vedi Figura 2).

Tipo di contaminazione e parametri di pulizia
Un processo di pulizia efficace è essenziale per il controllo microbico. In molti casi, prima dell’applicazione, è richiesta una superficie pulita e priva di contaminanti, altrimenti si compromette l’efficacia microbica.

Modifiche ai processi di produzione, alla composizione delle batch, ai tempi di contatto con contaminanti, alle fonti di materie prime, ai fattori ambientali e ad altri elementi possono influenzare lo stato di contaminazione al momento della pulizia. Se vengono apportate modifiche, devono essere eseguiti test di laboratorio per convalidare l’efficacia del processo di pulizia attuale. Questi test valutano i quattro parametri chiave per l’efficacia della pulizia: tempo di esposizione della soluzione di pulizia sulla superficie contaminata, azione o forza applicata, concentrazione del detergente e temperatura della soluzione (Verghese, 2009). Se la contaminazione sulla superficie è essiccata, incastrata, autoclave o polimerizzata/daneggiata, è inoltre importante replicare le condizioni di pulizia, inclusa la quantità di sporco, la durezza dell’adesione e la diffusione della contaminazione nella soluzione durante il processo.

Per l’indagine sulla contaminazione microbica, devono essere utilizzati anche test di laboratorio. Uno studio di laboratorio aiuta a identificare difficoltà nell’efficacia della rimozione dello sporco e a valutare l’impatto dei residui sul rischio di contaminazione microbica nel sistema (vedi Figura 3).

Design delle superfici e delle apparecchiature di processo
La qualità delle superfici e il design delle apparecchiature possono favorire una pulizia efficace e l’efficacia microbica. Le caratteristiche superficiali come incrostazioni di ruggine e calcare possono essere rimosse chimicamente. Tuttavia, graffi, crepe e corrosioni richiedono manutenzione più approfondita. Residui di processo e microrganismi tendono ad aderire più saldamente a superfici irregolari, rendendo più difficile la loro rimozione. Elementi di design come coperture, flussi, scelta dei componenti, dimensioni e orientamento delle tubazioni cieche, valvole, caratteristiche di scarico e pendenze delle tubazioni sono fattori importanti per una pulizia e disinfezione efficaci (Rivera, 2012, e Verghese, 2009). (vedi Figura 4)

Parametri di sterilizzazione/disinfezione
Per sterilizzare o disinfettare gli impianti sono disponibili diverse tecniche. Tra le tecniche di sterilizzazione ad alta temperatura ci sono SIP (Steam-In-Place = vapore in sede) e calore secco. Le tecniche a gas o vapore comprendono vaporizzazione di perossido di idrogeno, biossido di cloro e tecniche con ozono. La sterilizzazione chimica può essere eseguita anche con disinfettanti/sporicidi commerciali.

Nel caso di farmaci non sterili, la sterilizzazione degli impianti di processo non è richiesta né prevista. In generale, è accettabile un basso e controllato numero di microrganismi. Una pulizia efficace, seguita da un passaggio di disinfezione o sterilizzazione, può essere sufficiente a condizione che elimini microrganismi non ammessi. Riferimenti come USP "Microbiological Attributes of Non-sterile Products" (Caratteristiche microbiologiche dei prodotti non sterili) forniscono indicazioni sulla definizione e l’impostazione di limiti microbiologici per i prodotti finiti. Tuttavia, l’importanza di altri microrganismi deve essere rivalutata caso per caso. Si tratta di contaminazioni microbiche che, a seconda della specie, del numero di cellule, della forma farmaceutica e dell’uso del medicinale, potrebbero compromettere la sicurezza del paziente [USP 1111]. Questi metodi devono essere validati per garantire che soddisfino costantemente i criteri stabiliti. Variazioni nel livello di contaminazione, nel carico microbico, nelle specie e nelle caratteristiche superficiali possono influenzare la scelta del metodo di disinfezione o sterilizzazione. Parametri critici che determinano l’efficacia di questi metodi devono essere monitorati regolarmente per verificare il mantenimento dello stato convalidato (vedi Figura 5).

Conclusioni:

La contaminazione di un prodotto con un microrganismo non ammesso rappresenta un problema costoso e che richiede molto tempo, che deve essere affrontato rapidamente ed efficacemente da un team multidisciplinare. È fondamentale individuare i microrganismi fin dalle prime fasi dell’indagine, per capire se derivano da una fonte intrinseca (del processo di produzione) o estrinseca (esterna al processo). Un’accurata verifica del processo può aiutare a individuare aree ad alto rischio di contaminazione microbica. Inoltre, permette di valutare la presenza o assenza di controlli, il momento di massimo rischio per il prodotto e le soluzioni per ridurre i rischi. Per affrontare il problema della contaminazione, si adotta generalmente un approccio olistico. Come parte di questo approccio, è necessario valutare la capacità di pulizia del sistema e apportare modifiche al design dell’impianto per risolvere eventuali problemi come coperture, caratteristiche di scarico, ecc. Eseguite una pulizia alcalina efficace ad alta temperatura per rimuovere residui di processo e microbi. In presenza di incrostazioni di ruggine o calcare, è necessario eseguire una pulizia più approfondita ad alta temperatura per rimuovere i residui inorganici. Utilizzate, se possibile, un metodo di disinfezione/sterilizzazione eseguito regolarmente in loco. Assicuratevi inoltre che durante il processo siano raggiunti i parametri critici. Quando il processo di produzione riprende, devono essere programmati incontri regolari per verificare le misure di controllo microbico attuali e i piani interni, in modo che eventuali future contaminazioni possano essere affrontate rapidamente ed efficacemente.

Riferimenti bibliografici

- Bartnett, C., Polarine, J. e Lopolito, P. "Control Strategies for Fungal Contamination in Cleanrooms". Controlled Environments, sett. 2007.
- Rivera. E. "Basic Equipment Design Concepts to Enable Cleaning in Place". Pharmaceutical Technology. http://pharmtech.findpharma.com/pharmtech/article/articleDetail.jsp?id=726190.
- Verghese, G. e Kaiser, N. (2009). Cleaning Agents and Cleaning Chemistry. Pluta, P (a cura di) Cleaning and Cleaning Validation Volume I, Davis Healthcare International e Parenteral Drug Association (2009), Capitolo 7, pp. 103–121.
- Verghese, G. e Lopolito, P. (2009). Cleaning Engineering and Equipment Design. Pluta, P (a cura di) Cleaning and Cleaning Validation Volume I, Davis Healthcare International e Parenteral Drug Association (2009), Capitolo 8, pp. 123–150.