Verwijdering van microbiële besmetting in procesinstallaties

Figuur 1

Figuur 2

Figuur 3

Figuur 4

Figuur 5

Figuur 1

Figuur 2

Figuur 3

Figuur 4

Figuur 5

Inleiding:

Microbiële besmetting wordt beschouwd als een risicofactor voor de consument. Het aanwezig zijn van onaanvaardbare micro-organismen in steriele producten of van micro-organismen in niet-steriele producten wijst op onvoldoende procescontroles. Voor het beheersen van microbiële verontreinigingen is samenwerking binnen een multidisciplinair team noodzakelijk, zodat de onderliggende oorzaken kunnen worden vastgesteld en corrigerende maatregelen kunnen worden genomen.

Doel:

In dit artikel worden gegevens verzameld die bij dit onderzoek kunnen helpen. Daarnaast wordt een holistische aanpak gepresenteerd voor het verwijderen van microbiële besmettingen in procesinstallaties.

Deel I: werkzaamheden voorafgaand aan het onderzoek:

De volgende informatie moet worden verzameld voorafgaand aan het onderzoek: identificatie van de micro-organismen (soort en cultuur); geschiedenis van de micro-organismen op locatie; proces-, medewerkers- en afvalwaterstroomschema's; technische tekeningen; methoden voor reiniging en desinfectie van de installatie. Door deze informatie te internaliseren, kan een auditor de intrinsieke en extrinsieke bronnen onderzoeken. Intrinsiek worden de bronnen genoemd die essentieel zijn voor het productieproces of de installatie. Extrinsiek verwijzen naar bronnen die via de lucht, vloeistoffen of contact met oppervlakken in het product kunnen worden overgedragen. Historische gegevens over eerdere microbiële besmettingen kunnen helpen om te achterhalen of de besmetting het gevolg was van een incident of van onvoldoende methoden of controles.

Microbiële besmettingen kunnen afkomstig zijn uit diverse bronnen (afbeelding 1), waaronder gram-negatieve en gram-positieve bacteriën, mycobacteriën, mycoplasma's, virussen en schimmels (zoals gisten en schimmels). Bacteriële sporen vormen eveneens een probleem vanwege hun hoge resistentie. Gram-negatieve bacteriën worden vaak in processystemen of bedrijfsvoorraden aangetroffen in verband met biofilms. Het voorkomen van biofilms vereist vaak een aanpassing van de reinigingsmethode om de verontreiniging effectief te verwijderen.

Deel II: Onderzoek:

Bij het onderzoek moeten mogelijke oorzaken van microbiële besmetting worden overwogen en moeten risicogebieden worden geïdentificeerd.

Grondstoffen, proceshulpmiddelen en verpakking
Voor elke grondstof van elke leverancier moet een beoordeling plaatsvinden op microbiële risico's. Het verminderen van micro-organismen in of op grondstoffen kan voorafgaand aan gebruik worden bereikt door pasteurisatie, filtratie of sterilisatie. Alle wijzigingen in grondstoffen of productformules moeten worden onderzocht. Opslag, monstername en dispentie van grondstoffen moeten worden gecontroleerd op mogelijke indringing van micro-organismen. Voor alle proceshulpmiddelen en verpakkingsmaterialen die in het productieproces worden gebruikt, moet eveneens een beoordeling van microbiële risico's worden uitgevoerd.

Controle van medewerkers en de omgeving
Medewerkers vormen de grootste bron van levende en niet-levende deeltjes. Contaminatie met levende en niet-levende deeltjes via medewerkers wordt gecontroleerd door toezicht op toegang en kleding, en door het aanbieden van strenge training voor aankleedprocedures en proper gedrag in de ruimte. Daarnaast omvat de omgevingcontrole de selectie van procesapparatuur en reinigings- en desinfectiemethoden (Bartnett, 2007, en USP 1072).

Bedrijfsmedia (water, stoom, perslucht en gassen)
Alle direct productcontacterende bedrijfsmedia moeten worden onderzocht. Routinecontrole-resultaten en methoden voor contaminatiecontrole moeten worden beoordeeld. Dit kan routine microbiële tests, TOC (Total Organic Carbon) en endotoxinetests omvatten. Filters en UV-lampen moeten volgens de aanbevelingen van de fabrikant worden vervangen. Typische maatregelen voor het verminderen van kiemen in watersystemen omvatten distillatie, filtratie en/of UV-behandeling. Perslucht en gassen moeten vóór gebruik worden gefilterd om levende en niet-levende deeltjes, olie en condenswater buiten het proces te houden. Niet-productcontacterende bedrijfsmedia zoals koel- en verwarmingssystemen moeten worden gecontroleerd op mogelijke kruiscontaminatie van het product of contactvlakken.

Controle van het proces, de medewerkers en de afvalwaterstroom
Het is belangrijk het productieproces te controleren en te observeren hoe de grondstoffen, hulpstoffen en proceshulpmiddelen worden gebruikt of aan het product worden blootgesteld. Zo kan de auditor mogelijke intrinsieke en extrinsieke risico's beoordelen en controles verifiëren. Medewerkers uit kwaliteit, ontwikkeling en productie zouden de auditor moeten begeleiden om vragen direct te kunnen beantwoorden. Foto's en aanvullende steekproeven buiten routine-omgevings- en productmonsters kunnen helpen bij het identificeren van veranderingen in de methoden voor contaminatiecontrole.

Procesinstallatie en microbiële decontaminatie
De belangrijkste elementen die bij microbiële besmetting in procesinstallaties in overweging moeten worden genomen, zijn oppervlak- en installatieontwerp, aard van de verontreiniging, reinigingsparameters en sterilisatie/desinfectie. Tekorten in één element kunnen grote invloed hebben op de andere en vice versa (zie afbeelding 2).

Aard van de verontreiniging en reinigingsparameters
Een effectieve reinigingsprocedure is essentieel voor microbiële controle. Voor veel biocideproducten is een schone, onbesmette oppervlakte vereist voordat het product wordt toegepast, omdat anders de microbiële werkzaamheid wordt aangetast.

Wijzigingen in productieprocessen, batchsamenstelling, verblijftijd bij verontreiniging, grondstofbronnen, omgevingsfactoren en andere elementen kunnen de staat van de verontreiniging op het moment van reiniging beïnvloeden. Bij het doorvoeren van wijzigingen moeten laboratoriumtests worden uitgevoerd om de geschiktheid van het huidige reinigingsproces te valideren. Hierbij worden de vier kernparameters getest die de reinigingseffectiviteit bepalen: de contacttijd van de reinigingsoplossing op het verontreinigde oppervlak, de kracht of actie die op het oppervlak wordt uitgeoefend, de concentratie van het reinigingsmiddel en de temperatuur van de reinigingsoplossing [Verghese, 2009]. Als de verontreiniging op het oppervlak is uitgedroogd, ingebakken, gesteriliseerd of gepolymeriseerd, of denatureert, is het bovendien belangrijk om de omstandigheden tijdens de reiniging na te bootsen, inclusief de hoeveelheid vuil op het oppervlak, de hardnekkigheid van de vuilhechting en de verspreiding van de verontreiniging in de reinigingsoplossing tijdens het proces.

Bij het onderzoeken op microbiële besmetting moeten ook laboratoriumanalyses worden gebruikt. Een laboratoriumonderzoek helpt zowel bij het identificeren van problemen met de effectiviteit van vuilverwijdering als bij het bepalen van de impact van residuen op het risico van microbiële besmetting in het systeem (zie afbeelding 3).

Oppervlakte- en procesinstallatieontwerp
De aard van de oppervlakken en het ontwerp van de installatie kunnen een succesvolle reiniging en microbiële werkzaamheid bevorderen. Eigenschappen zoals roest en kalkafzettingen kunnen chemisch worden verwijderd. Voor krassen, scheuren en corrosies is intensievere onderhoud nodig. Restanten van het proces en micro-organismen hechten zich vaak sterker aan oneffen oppervlakken en zijn moeilijker te verwijderen. Elementen van het installatieontwerp zoals afdekking, doorstroming, keuze van componenten, grootte en uitlijning van dode hoeken, ventielkeuze, afvoer-eigenschappen en hellingen van leidingen zijn eveneens belangrijke factoren voor een succesvolle reiniging en desinfectie (Rivera, 2012, en Verghese, 2009). (zie afbeelding 4)

Sterilisatie-/desinfectieparameters
Voor de desinfectie of sterilisatie van installaties zijn verschillende technieken beschikbaar. Hoge-temperatuursterilisatiemethoden omvatten SIP (Steam-In-Place = stoom ter plaatse) en drooggastechnieken. Gastechnieken omvatten waterstofperoxideverdamping, chloordioxide en ozon. Chemische sterilisatie kan ook worden uitgevoerd met gangbare sporiziden/desinfectiemiddelen.

Bij onsteriele farmaceutische producten is sterilisatie van de procesinstallaties niet vereist en wordt ook niet verwacht. Over het algemeen wordt een lage en gecontroleerde kiembelasting geaccepteerd. Een effectieve reiniging, gevolgd door een desinfectie- of sterilisatiestap, kan voldoende zijn, mits onaanvaardbare micro-organismen worden gedood. Referenties zoals USP "Microbiological Attributes of Non-sterile Products" bieden richtlijnen voor het definiëren en vaststellen van microbiologische grenswaarden voor eindproducten. De betekenis van andere micro-organismen moet echter per geval opnieuw worden beoordeeld. Dit betreft microbiële verontreinigingen die, afhankelijk van soort, celgetal, geneesmiddelenvorm en gebruiksdoel, de patiëntveiligheid kunnen aantasten [USP 1111]. De genoemde methoden moeten worden gevalideerd om te garanderen dat ze consistent voldoen aan de vooraf vastgestelde criteria. Veranderingen in de mate van vervuiling, micro-organismenbelasting, soort en oppervlakte-eigenschappen kunnen de effectiviteit van desinfectie- of sterilisatiemethoden beïnvloeden. Kritische parameters die de werkzaamheid bepalen, moeten regelmatig worden gecontroleerd om de gevalideerde toestand te waarborgen (zie afbeelding 5).

Conclusies:

Contaminatie van een product met een onaanvaardbaar micro-organisme vormt een kostbaar en tijdrovend probleem dat snel en effectief door een multidisciplinair team moet worden aangepakt. Het is uiterst belangrijk dat micro-organismen vroeg in het onderzoek worden vastgesteld, zodat kan worden bepaald of ze afkomstig zijn uit een intrinsieke (productieproces) of extrinsieke (buiten het productieproces) bron. Een zorgvuldige controle van het proces kan helpen bij het identificeren van gebieden met een verhoogd risico op microbiële besmetting. Daarnaast kunnen zo het bestaan of ontbreken van controles, het moment van het hoogste risico voor het product en oplossingen voor risicoreductie worden vastgesteld. Voor het aanpakken van besmettingsproblemen wordt doorgaans een holistische benadering gehanteerd. Als onderdeel hiervan moeten de reinigbaarheid van het systeem en eventuele wijzigingen in het ontwerp worden geëvalueerd om problemen zoals dekking, afvoer en dergelijke aan te pakken. Voer een effectieve alkalische reiniging uit bij hoge temperatuur om proces- en microbiële residuen te verwijderen. Bij de aanwezigheid van roest of kalkafzettingen moet een zure reiniging bij hoge temperatuur worden uitgevoerd om de anorganische resten te verwijderen. Gebruik indien mogelijk een desinfectie-/sterilisatiemethode die regelmatig op locatie wordt toegepast. Zorg er daarnaast voor dat tijdens het proces de kritische parameters worden gehaald. Zodra het productieproces is hervat en loopt, moeten regelmatige vergaderingen worden gepland om de actuele microbiële controlemaatregelen en interne plannen te evalueren, zodat een volgende microbiële besmetting snel en effectief kan worden aangepakt.

Literatuurlijst

- Bartnett, C., Polarine, J. en Lopolito, P. „Control Strategies for Fungal Contamination in Cleanrooms“. Controlled Environments, sept. 2007.
- Rivera, E. „Basic Equipment Design Concepts to Enable Cleaning in Place“. Farmaceutische Technologie. http://pharmtech.findpharma.com/pharmtech/article/articleDetail.jsp?id=726190.
- Verghese, G. en Kaiser, N. (2009). Reinigingsmiddelen en reinigingschemie. Pluta, P (red.) Reiniging en validatie Volume I, Davis Healthcare International en Parenteral Drug Association (2009), hoofdstuk 7, pagina 103–121.
- Verghese, G. en Lopolito, P. (2009). Reinigingsengineering en apparatuurontwerp. Pluta, P (red.) Reiniging en validatie Volume I, Davis Healthcare International en Parenteral Drug Association (2009), hoofdstuk 8, pagina 123–150.