Kwalifikacja od A do Z: System monitorowania czystego pomieszczenia GMP

Rysunek 1: Cykl kwalifikacji – Źródło: www.grm-monitoring.de ©www.grm-monitoring.de

Jednym z kluczowych elementów przy wdrażaniu systemu monitorowania oraz warunkiem koniecznym do pomyślnego zatwierdzenia przez organy nadzoru jest proces kwalifikacji. Kwalifikacja jest udokumentowanym dowodem na to, że pomieszczenie, urządzenie lub sprzęt spełnia wymagania. Poniżej przedstawiono przegląd procesu kwalifikacji.

Dlaczego kwalifikacja?

Bezpieczne i stałe zapewnienie celów ochronnych w laboratoriach wymaga kompleksowego podejścia i pewności, że zainstalowane systemy i urządzenia wykonują swoje zadania zgodnie z przeznaczeniem. W środowisku farmaceutycznym kwalifikacja urządzeń i pomieszczeń jest zatem obowiązkowa. Jest ona nieodłącznym elementem Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP). Wytyczne niezbędne do tego celu można znaleźć w przewodniku UE-GMP (Załącznik 15 - Kwalifikacja i Walidacja). Implementacja tych wytycznych w prawie krajowym jest zawarta w rozporządzeniu AMWHV (Rozporządzenie o produkcji leków i substancji czynnych). Mówi ono między innymi, że urządzenia używane do produkcji leków, które mają kluczowe znaczenie dla jakości leków, muszą być poddane ocenie ich przydatności (kwalifikacji). Dodatkowo istotne są Załącznik 1 i Załącznik 11 do wytycznych GMP oraz normy DIN EN ISO 14644 i VDI 2083.

W procesie kwalifikacji powinny jednak oprócz wymogów prawnych uwzględnione być także wymagania użytkowników. Dlatego zalecamy, aby operator / przyszły użytkownik systemu od początku uczestniczył w procesie, ponieważ będzie musiał później codziennie pracować z tym systemem.

Proces kwalifikacji

Kompletną kwalifikację można podzielić na kilka etapów:

-  DQ  - Kwalifikacja projektu (design qualification)
-  IQ  - Kwalifikacja instalacji (installation qualification)
-  OQ  - Kwalifikacja funkcjonalna (operational qualification)
-  PQ - Kwalifikacja wydajności (performance qualification)

[Zobacz Rysunek 1]

I. Kwalifikacja systemu monitorowania

Analiza ryzyka [1]

Przed właściwym procesem kwalifikacji przeprowadzana jest analiza ryzyka zgodnie z GMP. Odbywa się ona podczas dyskusji nad projektem przed zakończeniem kwalifikacji projektu (DQ).

Analiza ryzyka GMP jest wymagana zgodnie z Załącznikiem 15 do wytycznych UE-GMP „Dodatkowe wytyczne dotyczące kwalifikacji i walidacji”. Ma ona na celu zdefiniowanie i ocenę wszystkich krytycznych parametrów istotnych dla funkcjonowania urządzeń i procesu produkcyjnego, a także wskazanie potencjalnych przyczyn błędów i ich skutków. Głównym celem jest identyfikacja ryzyk, które można zminimalizować lub wyeliminować poprzez zmiany w projekcie urządzenia.
Ryzyka, których nie można zminimalizować poprzez optymalizację systemu, muszą zostać ograniczone poprzez kwalifikacje typu Factory Acceptance Tests (FAT) oraz, jeśli konieczne, poprzez powtarzalne kontrole na poziomie akceptowalnym.

Analiza ryzyka może być przeprowadzona metodą FMEA (Failure Mode and Effect Analysis). Jej zaletą jest możliwość zastosowania jej jeszcze przed wystąpieniem błędu; w trakcie analizy identyfikuje się czynniki ryzyka. Przykładowym czynnikiem ryzyka może być awaria rejestracji danych z czujników z powodu awarii komunikacji magistrali w systemie monitorowania GRM.[2]

W ramach analizy ryzyka opracowywane są środki zapobiegawcze w obszarach projektowania i kwalifikacji, mające na celu minimalizację ryzyka i wyeliminowanie potencjalnych źródeł błędów już na etapie planowania.

W obszarze projektowania w naszym przykładzie może to wyglądać następująco: ciągłe monitorowanie komunikacji i automatyczne alarmy na komputerze w przypadku zakłóceń w komunikacji.

Jako środki w zakresie kwalifikacji / rekwalifikacji identyfikuje się czynniki ryzyka dla kolejnych etapów kwalifikacji IQ/OQ. Zalecana jest również rekwalifikacja lub regularne kontrole, na przykład w ramach corocznej konserwacji. Konserwacja jest zwykle przeprowadzana raz w roku przez dostawcę zgodnie z ustalonym planem konserwacji.

Zadania zidentyfikowane w wyniku analizy ryzyka są uwzględnione w dokumencie wymagań (specyfikacji), który opisuje oczekiwania operatora wobec producenta systemu monitorowania.

DQ - Kwalifikacja projektu

W ramach DQ dokument ten jest porównywany z ofertą dostawcy (specyfikacją techniczną), która ostatecznie obejmuje główne funkcje systemu monitorowania, umożliwiające bezpieczne rejestrowanie i przechowywanie danych krytycznych dla GMP. Wymagania zawarte w specyfikacji są klasyfikowane jako „możliwe do spełnienia” lub „konieczne” w kategoriach „GxP” [3]. Kategorie „konieczne” są już określone przez regulacje zawarte we wspomnianych załącznikach GMP.

Wszystkie wymagania kategorii „konieczne” i „GxP” muszą być opisane w dokumencie wymagań. Punkty kategorii „możliwe do spełnienia” mogą, ale nie muszą, być realizowane. Porównanie specyfikacji z dokumentem wymagań odbywa się w formie macierzy powiązań (Traceability-Matrix). DQ określa zatem, co system musi potrafić, jak ma wyglądać i w jakiej formie (np. protokół kwalifikacji/kalibracji) musi to zostać potwierdzone i zweryfikowane.

IQ - Kwalifikacja instalacji

Przed dostawą systemu/urządzenia przeprowadzany jest tzw. FAT (factory acceptance test). Podczas tego testu system jest montowany w warunkach produkcyjnych dostawcy i sprawdzana jest poprawność komponentów, okablowania i funkcji. System jest dostarczany dopiero po pomyślnym zakończeniu FAT.
Po instalacji systemu u klienta przeprowadzane są różne testy IQ, które mają na celu sprawdzenie poprawności instalacji. W trakcie tych testów kontroluje się i dokumentuje, czy wszystkie urządzenia wymienione w DQ są obecne i zainstalowane w wyznaczonym miejscu, czy posiadają ważne protokoły kalibracji fabrycznej i lokalnej, czy instalacja elektryczna została poprawnie wykonana oraz czy niezbędne komponenty soft- i hardware (serwer/klient PC) są dostępne.

OQ - Kwalifikacja funkcjonalna
W ramach OQ sprawdzana jest funkcjonalność całego systemu za pomocą różnych testów OQ. Testuje się m.in. przekazywanie danych z czujników przez szafę sterowniczą do serwera i systemu BMS (Briem Monitoring Software). Ponadto sprawdzane jest, czy alarmy są wyświetlane wizualnie i dźwiękowo w wyznaczonych miejscach. Kontrolowana jest administracja użytkowników, funkcja UPS oraz zachowanie systemu podczas awarii zasilania lub innych zakłóceń. Szczególną uwagę zwraca się na punkty wypracowane w analizie ryzyka.

PQ i dokumentacja kwalifikacji

W ramach PQ testowana jest wydajność systemu przez określony czas. Test ten przeprowadza operator systemu i można go uznać za tzw. test długoterminowy.

Ogólnie rzecz biorąc, kolejny etap kwalifikacji może być przeprowadzony dopiero po zatwierdzeniu poprzedniego, czyli po jego ukończeniu i zatwierdzeniu.

Wszystkie etapy i kontrole muszą być dokumentowane zgodnie z GMP. Kompleksowa i poprawna kwalifikacja wszystkich urządzeń, elementów i części mających wpływ na jakość jest warunkiem koniecznym do uzyskania pozwolenia na produkcję.

Konserwacja / Utrzymanie

Aby utrzymać długoterminowy status kwalifikowany system wymaga regularnej konserwacji i utrzymania. Długoterminowa niezawodność i dokładność są również ważne dla operatora; zaleca się coroczną konserwację i rekalibrację czujników oraz systemu GRM. Podczas tych czynności sprawdzane i konserwowane są wszystkie istotne elementy, aby proaktywnie zapobiegać ryzyku.

Zarządzanie zmianami / Kwalifikacja rozbudowy

Co się dzieje w przypadku zmian lub rozbudowy? Rozbudowy muszą być również poddane procesowi kwalifikacji. W tym celu stosuje się procedurę zarządzania zmianami: nowe urządzenia oraz już istniejące elementy systemu, które są objęte rozbudową, muszą zostać ponownie zakwalifikowane.

W ramach analizy ryzyka najpierw weryfikuje się obszary objęte zmianami. Tylko te obszary są następnie ponownie kwalifikowane. Dzięki temu po rozbudowie systemu konieczna jest tylko część wysiłku w porównaniu do pełnej kwalifikacji. W praktyce na przykład chłodnie i komory hodowlane są później podłączane do systemu, aby korzystać z zalet transparentnego monitorowania.

Podsumowanie:

Przy wdrażaniu monitorowania czystych pomieszczeń zaleca się ścisłą współpracę zamawiającego, projektanta, dostawcy i organów nadzoru – już na etapie planowania. Analiza ryzyka i kolejna kwalifikacja odgrywają kluczową rolę w planowaniu całego systemu. Oba te etapy powinny być przeprowadzone z wyprzedzeniem, z najwyższą starannością i w ścisłej współpracy wszystkich zaangażowanych. Dla operatorów korzystne jest towarzyszenie procesowi kwalifikacji od początku, ponieważ później będą musieli codziennie pracować z systemem. Optymalnie, dostawca systemu monitorowania powinien również uczestniczyć w kwalifikacji przez cały cykl życia systemu. System monitorowania jest narzędziem zapewniającym jakość, które przynosi najlepsze rezultaty, gdy jest stosowane prawidłowo i kompleksowo.