Kwalificatie van A tot Z: GMP Cleanroom Monitoring Systeem

Figuur 1: Cyclus van een kwalificatie – Bron: www.grm-monitoring.de ©www.grm-monitoring.de

Een heel belangrijk onderdeel bij het inrichten van een monitoring systeem en de voorwaarde voor een succesvolle goedkeuring door de toezichthoudende autoriteit is het kwalificatieproces. De kwalificatie is het gedocumenteerde bewijs dat een ruimte, installatie of apparaat aan de eisen voldoet. Hieronder wordt een overzicht gegeven van het kwalificatieproces.

Waarom kwalificatie?

Een veilige en constante waarborging van de beschermingsdoelen in de laboratoriumgebieden vereist een doorlopend concept en de zekerheid dat de geïnstalleerde systemen en voorzieningen hun taken zoals bedoeld uitvoeren. In de farmaceutische omgeving is de kwalificatie van installaties en ruimtes daarom verplicht. Het is een essentieel onderdeel van Good Manufacturing Practice (GMP). De hiervoor benodigde richtlijnen zijn te vinden in de EU-GMP-richtlijn (Annex 15 - Qualification and Validation). De wettelijke implementatie van dit deel van de GMP-richtlijn is vastgelegd in de AMWHV (Geneesmiddelen- en Werkzame Stoffenwet). Deze stelt onder andere dat installaties die worden gebruikt voor de productie van geneesmiddelen en die van cruciaal belang zijn voor de kwaliteit van de geneesmiddelen, op geschiktheid moeten worden gecontroleerd (kwalificatie). Verder relevant zijn Annex 1 en Annex 11 van de GMP-richtlijn, evenals de normen DIN EN ISO 14644 en VDI 2083.

Naast de wettelijke eisen moeten bij het kwalificatieproces ook de gebruikersvereisten worden meegenomen. Daarom raden wij aan dat de exploitant / de latere systeemgebruiker vanaf het begin het proces begeleidt, aangezien hij zich daarna dagelijks met het systeem moet bezighouden.

Het kwalificatieproces

Een volledige kwalificatie bestaat uit meerdere afzonderlijke kwalificatiestappen:

-  DQ  - Designkwalificatie
-  IQ  - Installatiekwalificatie
-  OQ  - Functioneringskwalificatie
-  PQ - Prestatiekwalificatie

[Zie afbeelding 1]

I. Kwalificatie van een monitoring systeem

Risicoanalyse [1]

Voorafgaand aan het daadwerkelijke kwalificatieproces staat de GMP-risicoanalyse. Deze wordt uitgevoerd tijdens de ontwerpfase, vóór de afronding van de Designkwalificatie (DQ).

De GMP-risicoanalyse is verplicht volgens Annex 15 van de EU-GMP-richtlijn ‘Aanvullende richtlijnen voor kwalificatie en validatie’. Ze moet alle kritische parameters definiëren en evalueren die relevant zijn voor de werking van de apparatuur en het productieproces, en moet mogelijke oorzaken en gevolgen van fouten aangeven. Het hoofddoel is om risico’s die door wijzigingen in het ontwerp van de installatie kunnen worden verminderd of geëlimineerd, te identificeren en te leiden tot ontwerpwijzigingen.
Risico’s die niet door systeemoptimalisaties in het ontwerp kunnen worden verminderd, moeten worden beperkt door kwalificaties zoals Factory Acceptance Tests (FAT) en, indien nodig, door herhaalde controles tot een acceptabel niveau.

De risicoanalyse kan worden uitgevoerd volgens de FMEA (Failure Mode and Effect Analysis)-methode. Dit heeft als voordeel dat het al kan worden toegepast voordat een fout optreedt; daarbij worden risicofactoren geïdentificeerd. Een mogelijke risicofactor zou bijvoorbeeld een uitval van de dataverzameling van sensoren kunnen zijn door uitval van de buscommunicatie in het GRM-monitoringsysteem.[2]

In het kader van de risicoanalyse worden preventieve maatregelen ontwikkeld op het gebied van ontwerp en kwalificatie om de risico’s te minimaliseren en mogelijke foutenbronnen vooraf uit te sluiten.

Op het gebied van ontwerp resulteert dit in ons voorbeeld bijvoorbeeld in de volgende oplossing: Continue monitoring van de communicatie en automatische alarmering via de pc bij een communicatieverstoring.

Als maatregelen op het gebied van kwalificatie/herkwalificatie worden de risicofactoren voor de volgende kwalificatiestappen IQ/OQ vooraf gemarkeerd. Daarnaast wordt de herkwalificatie of regelmatige controle, bijvoorbeeld in verband met de jaarlijkse onderhoudsbeurt, aanbevolen. Het onderhoud wordt doorgaans jaarlijks door de leverancier uitgevoerd volgens een vast onderhoudsplan.

De door de risicoanalyse geïdentificeerde taken worden opgenomen in het lastenboek, dat de eisen van de exploitant aan de fabrikant van het monitoring systeem beschrijft.

Designkwalificatie (DQ)

In de DQ wordt dit lastenboek afgezet tegen de prestaties van de leverancier (programma van eisen), dat uiteindelijk alle hoofdfunctionaliteiten bevat die het monitoring systeem in staat stellen om GMP-kritische en relevante gegevens veilig te registreren en op te slaan. De eisen in het lastenboek worden ingedeeld in ‘Kan’- of ‘Moet’-categorieën [3]. De ‘Moet’-categorieën worden reeds regulatorisch voorgeschreven door de eerder genoemde annexen in de GMP-richtlijn.

De implementatie van alle eisen uit de ‘Moet’- en ‘GxP’-categorie moet worden beschreven in het programma van eisen. De punten uit de ‘Kan’-categorie hoeven niet noodzakelijk te worden gerealiseerd. De afstemming tussen het programma van eisen en het ontwerp van de installatie gebeurt via een traceability-matrix. De DQ bepaalt dus wat de installatie/het apparaat moet kunnen, hoe het eruit moet zien en in welke vorm (kwalificatie/calibratieprotocollen) dit moet worden aangetoond en gecontroleerd.

Installatiekwalificatie (IQ)

Bij de IQ wordt voorafgaand aan de levering van het systeem/de installatie een zogenaamde FAT (factory acceptance test) uitgevoerd. Hierbij wordt het systeem operationeel opgebouwd door de leverancier en wordt gecontroleerd op de juistheid van de componenten, de bekabeling en de werking. Het systeem wordt pas na succesvolle afronding van de FAT geleverd.
Na de installatie bij de klant worden verschillende IQ-tests uitgevoerd, waarbij de correcte installatie wordt gecontroleerd. Daarbij wordt onder andere gecontroleerd en gedocumenteerd of alle in de DQ gespecificeerde apparaten aanwezig en op de juiste plek geïnstalleerd zijn, of alle apparaten beschikken over een geldig fabrieks- en locatiekalibratieprotocol, of de elektrische installatie correct is uitgevoerd en of de benodigde soft- en hardwarecomponenten (server/klant-pc) aanwezig zijn.

Functioneringskwalificatie (OQ)
Bij de OQ wordt de functionaliteit van het gehele systeem getest in de vorm van verschillende OQ-tests. Hierbij wordt de gegevensoverdracht van de meetinstrumenten via de schakelkast naar de server en naar het BMS (Briem Monitoring Software) gecontroleerd. Daarnaast wordt bijvoorbeeld getest of de alarmering op de gedefinieerde plaatsen visueel en auditief plaatsvindt. De gebruikersbeheer, de werking van de UPS en het gecontroleerde gedrag van het systeem bij stroomuitval of andere storingen worden gecontroleerd. Hierbij wordt speciale aandacht besteed aan de punten die in de risicoanalyse naar voren zijn gekomen.

Prestatiekwalificatie (PQ) en kwalificatie documentatie

Bij de PQ wordt de prestatie van het systeem getest over een bepaalde periode. Deze test ligt bij de exploitant van de installatie en kan ook worden beschouwd als een zogenaamde lange-termijntest.

Over het algemeen mag de volgende fase van de kwalificatie pas worden uitgevoerd nadat de vorige is afgerond, dat wil zeggen, goedgekeurd en vrijgegeven.

Alle stappen en controles moeten parallel aan de uitvoering van de werkzaamheden GMP-conform worden gedocumenteerd. Een volledig en correct uitgevoerde en gedocumenteerde kwalificatie van alle kwaliteit kritische voorzieningen/apparaten en onderdelen is de basisvoorwaarde voor het verkrijgen van de fabrikantvergunning.

Onderhoud / Instandhouding

Om de gekwalificeerde status van de installatie op lange termijn te behouden, zijn regelmatige onderhouds- en reparatiewerkzaamheden vereist. De lange termijn betrouwbaarheid en nauwkeurigheid zijn eveneens in het belang van de exploitant; het wordt aanbevolen om jaarlijks onderhoud en herkalibratie van de sensoren en het GRM-systeem uit te voeren. Hierbij worden alle relevante punten onderhouden en gecontroleerd om risico’s proactief te voorkomen.

Change Control / kwalificatie van uitbreidingen

Wat gebeurt er bij wijzigingen of uitbreidingen? Uitbreidingen moeten uiteraard ook worden onderworpen aan het kwalificatieproces. Hiervoor wordt de Change Control-methode toegepast: de nieuw toegevoegde apparaten en de reeds aanwezige componenten van het systeem die door de uitbreiding worden beïnvloed, moeten opnieuw worden gekwalificeerd.

In een risicoanalyse worden eerst de getroffen gebieden geverifieerd. Alleen deze worden vervolgens opnieuw gekwalificeerd. Zo is er na de systeemuitbreiding slechts een fractie van de inspanning nodig voor de volledige kwalificatie. In de praktijk worden bijvoorbeeld koel- en broedkasten achteraf aan het systeem gekoppeld om ook hier de voordelen van transparante monitoring te kunnen benutten.

Conclusie:

Bij het opzetten van de cleanroommonitoring wordt een nauwe samenwerking aanbevolen tussen opdrachtgever, technisch ontwerper, leverancier en de bevoegde toezichthoudende autoriteit – al vanaf de ontwerpfase. De risicoanalyse en de daaropvolgende DQ spelen een sleutelrol bij de planning van het gehele systeem. Beide moeten vooruitziend, met uiterste zorg en in nauwe afstemming van alle betrokkenen worden uitgevoerd. Voor exploitanten is het de moeite waard om het kwalificatieproces vanaf het begin te begeleiden, omdat zij zich later in de dagelijkse bedrijfsvoering met het systeem moeten bezighouden. Idealiter begeleidt de monitoring leverancier ook de kwalificatie gedurende de gehele levenscyclus van de installatie. Het monitoring systeem is een instrument voor kwaliteitsborging dat alleen optimaal functioneert wanneer het correct en volledig wordt toegepast.