Kvalifikace od A do Z: GMP systém monitorování čistého prostoru

Obrázek 1: Cyklus kvalifikace – Zdroj: www.grm-monitoring.de ©www.grm-monitoring.de

Velmi důležitou součástí zavádění monitorovacího systému a předpokladem pro úspěšné schválení dozorovým orgánem je kvalifikační proces. Kvalifikace je dokumentovaný důkaz, že místnost, zařízení nebo přístroj splňuje požadavky. Níže je přehled o kvalifikačním procesu.

Proč kvalifikace?

Bezpečné a konstantní zajištění ochranných cílů v laboratořích vyžaduje ucelený koncept a jistotu, že instalované systémy a zařízení plní své úkoly podle plánu. V farmaceutickém prostředí je kvalifikace zařízení a místností povinná. Je to základní součást dobré výrobní praxe (GMP). Příslušné směrnice jsou uvedeny v EU-GMP příručce (Annex 15 - Qualification and Validation). Legální implementace této části GMP příručky je stanovena v nařízení AMWHV (Nařízení o výrobě léčiv a účinných látek). To mimo jiné uvádí, že zařízení používaná při výrobě léčiv a klíčová pro kvalitu léčiv musí být přezkoumána z hlediska vhodnosti (kvalifikace). Dále jsou relevantní Annex 1 a Annex 11 GMP příručky a normy DIN EN ISO 14644 a VDI 2083.

Do kvalifikačního procesu by však měly být zapojeny nejen právní požadavky, ale také požadavky uživatelů. Doporučujeme, aby provozovatel / pozdější uživatel systému od začátku proces doprovázel, protože se s ním bude muset následně každý den v praxi vypořádat.

Proces kvalifikace

Kompletní kvalifikace se skládá z několika jednotlivých kroků:

-  DQ  - Návrhová kvalifikace (design qualification)
-  IQ  - Instalační kvalifikace (installation qualification)
-  OQ  - Funkční kvalifikace (operational qualification)
-  PQ - Výkonnostní kvalifikace (performance qualification)

[Viz obrázek 1]

I. Kvalifikace monitorovacího systému

Analýza rizik [1]

Před samotným kvalifikačním procesem probíhá GMP analýza rizik. Ta se provádí při diskusi o návrhu před dokončením návrhové kvalifikace (DQ).

GMP analýza rizik je předepsána v Annex 15 k pokynům EU-GMP „Doplňující pokyny k kvalifikaci a validaci“. Má za cíl definovat a vyhodnotit všechny kritické parametry důležité pro funkčnost zařízení a výrobního procesu a musí ukázat možné příčiny chyb a jejich důsledky. Hlavním cílem je identifikovat rizika, která lze minimalizovat nebo eliminovat změnami návrhu zařízení, a tyto změny následně implementovat.
Rizika, která nelze minimalizovat optimalizací systému, by měla být snížena prostřednictvím kvalifikací jako Factory Acceptance Tests (FAT) a případně opakovanými kontrolami na přijatelnou úroveň.

Analýza rizik může být provedena metodou FMEA (Failure Mode and Effect Analysis). Výhodou je, že ji lze použít ještě před výskytem chyby; při ní jsou identifikovány rizikové faktory. Například selhání zaznamenávání dat senzory kvůli výpadku komunikace v sběrnici monitorovacího systému GRM může být jedním z možných rizikových faktorů.[2]

V rámci analýzy rizik jsou vypracovány možné preventivní opatření v oblastech návrhu a kvalifikace, aby se minimalizovala rizika a předcházelo možným chybám již v předstihu.

V oblasti návrhu například v našem příkladu vyplývá následující návrh řešení: nepřetržité sledování komunikace a automatické upozornění přes PC při poruše komunikace.

Jako opatření v oblasti kvalifikace / re-kvalifikace jsou zaznamenány rizikové faktory pro následující kroky kvalifikace IQ/OQ. Dále je doporučena re-kvalifikace nebo pravidelná kontrola, například v souvislosti s roční údržbou. Údržba je obvykle prováděna spolehlivě dodavatelem podle pevného plánu.

Úkoly identifikované analýzou rizik jsou začleněny do zadávací dokumentace, která popisuje požadavky provozovatele na výrobce monitorovacího systému.

Návrhová kvalifikace (DQ)

V DQ je tento zadávací dokument porovnán s výkony dodavatele (specifikace) a na závěr obsahuje hlavní funkce, které musí monitorovací systém splnit, aby bezpečně zaznamenával a ukládal data kritická pro GMP a relevantní data. Požadavky v zadávací dokumentaci jsou rozděleny do kategorií „Může“ nebo „Musí“ a do kategorií „GxP“ [3]. Kategorie „Musí“ jsou již regulatorně stanoveny v uvedených příloh GMP příručky.

Implementace všech požadavků kategorií „Musí“ a „GxP“ musí být popsána v dokumentu specifikace. Položky kategorie „Může“ však nemusí být splněny. Porovnání mezi zadávací a specifikační dokumentací se provádí formou sledovací matice (Traceability-Matrix). DQ tak stanoví, co zařízení / přístroj musí umět, jak má vypadat a v jaké formě (kvalifikační / kalibrační protokol) je třeba to doložit a ověřit.

Instalační kvalifikace (IQ)

Při IQ je před dodáním systému / zařízení proveden tzv. FAT (factory acceptance test). Při něm je systém sestaven v provozu dodavatele a je ověřována správnost komponent, zapojení a funkce. Systém je dodán až po úspěšném dokončení FAT.
Po instalaci systému u zákazníka jsou prováděny různé IQ testy, při nichž je ověřena správná instalace. Kontroluje se například, zda jsou všechna zařízení uvedená v DQ přítomna a instalována na určeném místě, zda mají platný výrobní a místní kalibrační protokol, zda byla provedena správná elektroinstalace a zda jsou k dispozici potřebné softwarové a hardwarové komponenty (server / klientský PC).

Funkční kvalifikace (OQ)
Při OQ je ověřena funkční schopnost celého systému prostřednictvím různých OQ testů. Kontroluje se například přenos dat ze senzorů přes rozvaděč na server a do BMS (Briem Monitoring Software). Dále se testuje například, zda alarmy fungují vizuálně i akusticky na definovaných místech. Kontroluje se správa uživatelů, funkce UPS a chování systému při výpadku proudu nebo jiných poruchách. Zvláštní pozornost je věnována bodům identifikovaným v analýze rizik.

Výkonnostní kvalifikace (PQ) a dokumentace kvalifikace

Při PQ je výkon systému testován po stanovenou dobu. Tento test provádí provozovatel zařízení a může být považován za tzv. dlouhodobý test.

Obecně platí, že další fáze kvalifikace může být provedena až po dokončení předchozí, tj. po schválení a uvolnění.

Všechny kroky a kontroly musí být zaznamenány v souladu s GMP. Kompletní a správně provedená a zdokumentovaná kvalifikace všech zařízení / přístrojů a komponent je základním předpokladem pro získání povolení výrobce.

Údržba / Servis

Pro udržení kvalifikovaného stavu zařízení je nutné provádět pravidelnou údržbu a servis. Dlouhodobá spolehlivost a přesnost jsou v zájmu provozovatele; doporučuje se roční údržba a re-kalibrace senzoru a systému GRM. Při tom jsou kontrolovány všechny relevantní body, aby se rizika aktivně předcházelo.

Řízení změn / Kvalifikace rozšíření

Co se děje při změnách nebo rozšířeních? Rozšíření musí samozřejmě projít také kvalifikačním procesem. Používá se proces řízení změn: nová zařízení a stávající komponenty systému, které jsou ovlivněny rozšířením, musí být znovu kvalifikovány.

V rámci analýzy rizik byly nejprve ověřeny dotčené oblasti. Pouze ty jsou následně nově kvalifikovány. Takže i po rozšíření systému je potřeba jen zlomek práce ve srovnání s celkovou kvalifikací. V praxi jsou například chladicí a inkubátory dodatečně připojeny k systému, aby bylo možné využívat výhod transparentního sledování.

Závěr:

Při zavádění monitorování čistých prostor je vhodná úzká spolupráce objednatele, projektanta, dodavatele a dozorového orgánu již od plánování. Analýza rizik a následná DQ mají klíčovou roli v plánování celkového systému. Oba by měly být prováděny s předstihem, s maximální péčí a v úzké koordinaci všech zúčastněných. Pro provozovatele je výhodné, pokud kvalifikační proces doprovázejí od začátku, protože se s ním budou muset později každý den vypořádat. Ideálně by monitorovací dodavatel měl doprovázet kvalifikaci po celou dobu životnosti zařízení. Monitorovací systém je nástroj zajištění kvality, který přinese nejlepší výsledky, pokud je správně a komplexně používán.