Sélection des emplacements les plus appropriés pour les points de prélèvement de particules dans la salle blanche

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Figure 2 / Figure 2

Figure 3 / Figure 3

Figure 4 / Figure 4

Introduction

En tant que développeurs de systèmes environnementaux, nous sommes souvent interrogés sur l'emplacement des points d'échantillonnage pour la surveillance des particules, que ce soit dans une salle blanche pharmaceutique ou dans une installation propre (RABS, isolateur, etc.). La réponse n'est pas toujours facile à trouver. Il existe plusieurs lignes directrices qui donnent des indications sur les processus à surveiller et sur les distances appropriées par rapport au processus à surveiller. L'objectif de cet article est d'identifier les considérations pour déterminer l'emplacement le plus adapté à la surveillance d'un processus et de fournir une justification scientifique pour cette décision. La comptabilisation des particules dans les applications pharmaceutiques peut être clairement divisée en trois catégories : certification, qualification et surveillance. Chaque catégorie nécessite une approche différente.

Certification : Mesure d'une salle blanche selon une norme. La seule norme reconnue mondialement est ISO14644-1, "Classification de la propreté de l'air en fonction de la concentration de particules", qui définit le fonctionnement d'une salle blanche et sa capacité à garantir une qualité d'air homogène dans toute la pièce. Cela est effectué indépendamment des activités qui y sont menées.

Qualification : Processus d'analyse de l'évaluation des risques liés aux activités dans la pièce. La qualification est réalisée selon les méthodes d'essai de la méthodologie de grille. Le nombre de particules est mesuré à la fois en fonctionnement et au repos ; cependant, les données de fonctionnement sont les plus représentatives.

Surveillance : Échantillonnage continu de la salle blanche à une fréquence correspondant au degré de contrôle nécessaire pour démontrer la gestion du risque pour le produit final. Le nombre de points d'échantillonnage et leur emplacement sont déterminés par l'évaluation des risques ainsi que par les processus de qualification et de certification.

Certification

Comme mentionné précédemment, la certification des salles blanches repose sur la norme ISO14644-1, "Classification de la propreté de l'air en fonction de la concentration de particules". Les détails de l'évaluation peuvent varier légèrement entre les réglementations FDA et EU-GMP, mais la méthodologie sous-jacente est standard. La certification prouve que l'ensemble de la zone répond à une certaine classification ISO en termes de concentration de particules. Cela signifie que, indépendamment de l'utilisation finale de la pièce, seule la conception et l'exécution du système de filtration sont prises en compte. La norme internationale indique qu'une salle blanche testée pour la conformité à la norme ISO-5 répondra à cette norme indépendamment de la localisation géographique ou des aspects réglementaires (par exemple, FDA ou EU-GMP). Ainsi, un standard universel est disponible, attestant qu'un niveau de salle blanche a été atteint. Les produits de Particle Measuring Systems, notamment les capteurs de particules d'aérosol Airnet® II et IsoAir® Pro-E, sont conformes aux nouvelles normes ISO de 2015. Le logiciel interactif du compteur de particules d'aérosol Lasair® Pro peut même guider l'utilisateur à travers le processus de certification.

Il existe de nombreux moyens de démontrer la conformité ISO, qui ne seront pas abordés en détail dans cet article. À titre d'exemple, une machine de remplissage classique (Classe A / ISO 5) dans une zone de classe B (ISO 7) peut illustrer les règles fondamentales de vérification (voir Figure 1).

1. Le nombre de points d'échantillonnage est basé sur une fonction statistique de la surface. Calculez la surface de la classe A / ISO 5. Déterminez le nombre de points d'échantillonnage requis dans le tableau.

– Calculez la surface de la classe A / ISO 5. Déterminez le nombre de points d'échantillonnage requis dans le tableau.
– Calculez la surface de la classe B / ISO 7. Déterminez le nombre de points d'échantillonnage requis dans le tableau.

2. Placement des points d'échantillonnage pour la surface de la classe A (ISO 5) :

– Les points d'échantillonnage doivent tous être à la même distance et à la hauteur de travail, indépendamment de l'activité à l'endroit où ils sont placés.
– Les échantillons sont prélevés selon une grille aux emplacements définis. Le nombre minimum de points d'échantillonnage, NL, est indiqué dans le tableau A.1 de l'ISO 14644-1. Ce tableau donne le nombre de points d'échantillonnage en fonction de la surface à classer de chaque salle blanche ou zone propre, avec une sécurité d'au moins 95% que 90% au moins de la surface de la salle blanche ou de la zone propre ne dépasse pas les limites de classe.
– Les critères PASS/FAIL sont calculés pour l'ISO et l'Annexe 1 du EU-GMP. Il est recommandé d'avoir les deux jeux de données, car la FDA exige les points de données ISO14644-1 et l'EU Annex 1 (bien que les données EU suffiraient pour la FDA).

3. Placement des points d'échantillonnage pour la zone de la classe B (ISO 7) :

– Répétez les étapes utilisées pour la zone de la classe A (ISO 5).
– En raison de la forme inhabituelle d'une pièce, il peut être plus difficile de déterminer les emplacements des points d'échantillonnage. Déduisez le nombre minimum de points d'échantillonnage, NL, à partir du tableau A.1 de l'ISO 14644-1. Ce tableau indique le nombre de points d'échantillonnage en fonction de la surface de chaque salle blanche ou zone à classer, avec une sécurité d'au moins 95% que 90% de la surface ne dépasse pas les limites de classe.

4. Un rapport final sera rédigé, marquant la fin de la phase de certification.

Qualification

Lors de la phase de qualification, les risques pour la qualité du produit final sont pris en compte. Chaque activité doit être considérée et mesurée. Restons sur l'exemple de l'installation de remplissage et considérons la table d'accumulateurs à la sortie du tunnel de stérilisation. Le risque réside dans le fait que les verreries (flacons/bouteilles) sont exposées à l'environnement ouvert et à l'opérateur. Par conséquent, des contaminants peuvent tomber dans les flacons/bouteilles propres avant le remplissage. L'intervention de l'opérateur et le déplacement des verreries provoquent des mouvements d'air turbulents sur la table, ce qui influence le risque de contamination des flacons/bouteilles exposés. Il existe donc un risque de contamination dans cette zone, et les mesures suivantes doivent être prises (voir Figure 2) :

1. Divisez la zone à risque en une grille 3 x 3 ou 4 x 4. Si l'activité peut se dérouler à plusieurs niveaux, chaque niveau (hauteur de travail, +150 mm par rapport à la hauteur de travail, +300 mm par rapport à la hauteur de travail) doit être considéré.

2. Prélevez un échantillon de particules au centre de chaque carré de la grille à chaque niveau.

– Les échantillons sont prélevés en état "au repos" et "en fonctionnement". Il peut être nécessaire d'éviter une activité ou un opérateur pour obtenir des données appropriées.
– De légers déplacements des points d'échantillonnage à l'intérieur du carré de la grille sont autorisés. Un emplacement est invalide s'il entrave les activités normales.

3. Une fois tous les échantillons prélevés, une carte de distribution des particules de l'activité pharmaceutique est générée. Chacune des fonctions principales à l'intérieur de la salle blanche (zone de remplissage, fermeture, activités de fond générales, etc.) doit être analysée en conséquence.

Surveillance

La localisation des points de surveillance doit reposer sur une évaluation formelle des risques, utilisant des outils tels que l'analyse des modes de défaillance, de leurs effets et de leur criticité (FMEA) ou l'analyse des modes de défaillance, de leurs effets, de leur criticité et de leur influence (FMECA), avec des données issues des processus de certification et de qualification, sans s'y limiter. D'autres facteurs, tels que les perturbations d'équipement, les points de montage, l'impédance de l'opérateur et les interventions de l'opérateur, contribuent au choix de la position finale du sonde d'échantillonnage. Dans le contexte réglementaire actuel, une évaluation des risques est absolument nécessaire. Sans cela, une mauvaise ou incorrecte méthode d'échantillonnage peut conduire à des données peu fiables, mal associées au processus. Cela pourrait également affecter la qualité du produit final. Sans possibilité de corréler les événements, l'absence de lien entre l'emplacement et la fréquence d'échantillonnage peut entraîner des investigations longues sur des événements hors tolérance. La définition d'un plan de surveillance environnementale basé sur le risque se fait en plusieurs étapes :

1. Compréhension du processus : Outre les opérations de production, il est également nécessaire d'étudier les flux de personnel et de matériaux dans la zone concernée. Cela permet de comprendre comment le système est utilisé et quels sont les indicateurs pour soutenir l'état de contrôle, tels que :
– Pratiques de surveillance actuelles
– Données historiques
– Études de fumée

Ce tour Gemba du processus et des espaces est nécessaire pour définir l'étendue de la surveillance requise et pour soutenir l'application d'un processus adapté aux pratiques internes de l'organisation. La Figure 3 illustre un exemple.

2. Définition des zones critiques : À l'aide du concept HACCP (Hazard Analysis Critical Control Point), il est déterminé quelles zones critiques nécessitent une surveillance environnementale et identifie les zones correspondant aux exigences d'un point de prélèvement critique.

3. Évaluation des méthodes d'échantillonnage : Il faut décider entre des méthodes traditionnelles telles que les prélèvements d'air volumétriques, des technologies plus récentes comme les méthodes microbiologiques rapides ou des techniques manuelles telles que les écouvillonnages et les plaques de contact. Déterminez également si la méthode choisie doit être portable, continue, à distance, etc.

4. Définition des emplacements potentiels d'échantillonnage : Identifiez un point d'échantillonnage unique dans chaque zone critique selon ces critères (illustrés dans la Figure 4) :
– Vérifiez l'espace disponible autour de la zone critique.
– Mesurez la taille des sondes et des supports de plaques.
– Évaluez l'accessibilité du lieu pour la maintenance par l'opérateur.
– Analysez l'interaction entre le fonctionnement du processus et les flux de personnel et de matériaux.
– Calculez la probabilité d'événements de contamination potentielle.

5. Définition des points de contrôle critiques (CCP) : Chaque emplacement considéré individuellement est évalué selon la méthode FEMA pour établir un classement et déterminer les points d'échantillonnage critiques.

6. Définition des paramètres d'échantillonnage : La fréquence d'échantillonnage est déterminée en fonction de la criticité des opérations ainsi que d'autres critères tels que les paramètres d'incubation et les mesures correctives pouvant être introduites avant l'élaboration d'un plan de surveillance. Les éléments pratiques liés à l'échantillonnage incluent :
– La sonde d'échantillonnage isocinétique doit être dirigée vers le flux d'air.
– La longueur minimale des tuyaux doit être utilisée. Bien que différents fabricants indiquent que certaines longueurs de tuyaux peuvent être utilisées avec leur compteur de particules, cela dépend généralement de la dynamique de la pompe à vide et non du transport des particules. Les particules de 0,5 µm se déplacent librement dans de longs tuyaux. Cependant, les particules de 5,0 µm ne sont pas aussi mobiles. Étant donné que les particules de 5,0 µm posent un problème plus important, les tuyaux doivent être maintenus à la longueur recommandée la plus courte possible1. Particle Measuring Systems indique des longueurs maximales de tuyaux basées sur des conditions de flux d'air similaires, recommandant une longueur maximale de 3 m. Pour les systèmes de particules pharmaceutiques, une longueur recommandée réduite de 2 m est conseillée pour assurer le transport des particules plus grosses.

Extrait du guide cGMP de la FDA pour la fabrication aseptique :

« L'air à proximité immédiate des contenants/fermetures stérilisés exposés et des opérations de remplissage/fermeture aurait une qualité particulaire appropriée lorsqu'il présente un comptage de particules par mètre cube ne dépassant pas 3520 dans une plage de taille de 0,5 µm et plus, compté à des emplacements représentatifs généralement situés à pas plus d'un pied du lieu de travail, dans le flux d'air, et pendant les opérations de remplissage/fermeture. Ce niveau de propreté de l'air est également connu sous le nom de Classe 100 (ISO 5).»

Auteur
Mark Hallworth est le responsable régional en sciences de la vie chez Particle Measuring Systems. Il a donné des conférences sur la surveillance des particules non viables et des installations, ainsi que sur l'impact de la validation de ces systèmes, pour des sociétés pharmaceutiques à travers l'Europe, l'Asie et les États-Unis. Vous pouvez le contacter à mhallworth@pmeasuring.com.