Wybór najbardziej odpowiednich lokalizacji punktów poboru próbek cząstek w pomieszczeniu czystym

Wprowadzenie

Jako inżynier systemów środowiskowych często jesteśmy pytani, gdzie powinniśmy umieścić punkty poboru próbek do monitorowania cząstek, czy to w czystym pomieszczeniu farmaceutycznym, czy w czystej linii produkcyjnej (RABS, izolatorem itp.). Odpowiedź nie zawsze jest łatwa do znalezienia. Istnieje kilka wytycznych, które wskazują, które procesy należy monitorować i jakie odległości są odpowiednie od procesu monitorowanego. Celem tego artykułu jest ustalenie rozważań, wyznaczenie najbardziej odpowiedniej lokalizacji do monitorowania procesu oraz stworzenie naukowego uzasadnienia dla tej decyzji. Liczba cząstek w zastosowaniach farmaceutycznych może być jednoznacznie podzielona na trzy kategorie: certyfikację, kwalifikację i nadzór. Każda kategoria wymaga innego podejścia.

Certyfikacja: pomiar czystości powietrza w pomieszczeniu zgodnie z normą. Jedyną powszechnie uznawaną normą jest ISO14644-1, „Klasyfikacja czystości powietrza na podstawie koncentracji cząstek”, która określa, jak działa czyste pomieszczenie i czy jest w stanie zapewnić jednolitą jakość powietrza w całym pomieszczeniu. Odbywa się to niezależnie od wykonywanych w nim czynności.

Kwalifikacja: proces analizy oceny ryzyka dla działań w pomieszczeniu. Kwalifikacja przeprowadzana jest zgodnie z metodami testowania opartymi na metodzie siatki. Liczba cząstek jest mierzona zarówno podczas pracy, jak i w stanie spoczynku; dane operacyjne są jednak najbardziej wymowne.

Nadzór: ciągłe pobieranie próbek powietrza w pomieszczeniu z częstotliwością odpowiadającą stopniowi kontroli potrzebnej do wykazania zarządzania ryzykiem dla końcowego produktu. Liczba punktów poboru próbek i ich lokalizacja są określane na podstawie oceny ryzyka oraz procesów kwalifikacji i certyfikacji.

Certyfikacja

Jak już wspomniano, certyfikacja pomieszczeń czystych opiera się na normie ISO14644-1, „Klasyfikacja czystości powietrza na podstawie koncentracji cząstek”. Szczegóły oceny mogą się nieznacznie różnić między przepisami FDA a EU-GMP, ale podstawowa metodologia jest standardowa. Certyfikacja potwierdza, że cały obszar spełnia określoną klasę ISO pod względem koncentracji cząstek. Oznacza to, że niezależnie od ostatecznego przeznaczenia pomieszczenia, brane są pod uwagę jedynie koncepcja i wykonanie systemu filtracji. Międzynarodowa norma oznacza, że pomieszczenie czyste, które zostało sprawdzone pod kątem zgodności z normą ISO-5, spełnia tę normę niezależnie od aspektów geograficznych i regulacyjnych (np. FDA lub EU-GMP). W ten sposób dostępny jest uniwersalny standard, który pokazuje, że poziom czystości powietrza został osiągnięty. Produkty Particle Measuring Systems, w tym czujniki cząstek aerozolowych Airnet® II i IsoAir® Pro-E, spełniają nowe normy ISO z 2015 roku. Interaktywne oprogramowanie czujnika cząstek AeroLair® Pro może nawet przeprowadzić użytkownika przez proces certyfikacji.

Istnieje wiele różnych metod potwierdzania zgodności z ISO, których szczegółowe omówienie wykracza poza zakres tego artykułu. Na przykładzie klasycznej maszyny do napełniania (klasa A / ISO 5) w obszarze klasy B (ISO 7) można jednak przedstawić podstawowe zasady testowania. (patrz rysunek 1)

1. Liczba punktów poboru próbek opiera się na funkcji statystycznej powierzchni. Oblicz powierzchnię klasy A / ISO 5. Określ liczbę wymaganych punktów poboru próbek w tabeli.

– Oblicz powierzchnię klasy A / ISO 5. Określ liczbę wymaganych punktów poboru próbek w tabeli.
– Oblicz powierzchnię klasy B / ISO 7. Ustal liczbę wymaganych punktów poboru próbek w tabeli.

2. Lokalizacja punktów poboru próbek dla powierzchni klasy A (ISO 5):

– Punkty poboru próbek muszą znajdować się w równych odstępach i na wysokości roboczej, niezależnie od wykonywanych czynności w miejscu ich umieszczenia.
– Próbki pobierane są w siatce na wyznaczonych miejscach. Minimalna liczba punktów poboru, NL, jest podana w tabeli ISO 14644-1 A.1. Tabela ta określa liczbę punktów poboru próbek w odniesieniu do powierzchni każdego czystego pomieszczenia lub strefy czystej i zapewnia co najmniej 95% pewności, że co najmniej 90% powierzchni pomieszczenia lub strefy nie przekracza granicznych wartości klasyfikacji.
– Kryteria PASS/FAIL są obliczane zgodnie z normami ISO i EU-GMP Annex 1. Zaleca się posiadanie obu zestawów danych, ponieważ FDA wymaga punktów danych ISO14644-1, a EU Annex 1 również ich wymaga (choć dane EU wystarczałyby dla FDA).

3. Lokalizacja punktów poboru próbek dla obszaru klasy B (ISO 7):

– Powtórz kroki, które zastosowano dla obszaru klasy A (ISO 5).
– Ze względu na nietypowy kształt pomieszczenia może być trudniej ustalić lokalizację punktów poboru próbek. Wyprowadź minimalną liczbę punktów poboru, NL, z tabeli ISO 14644-1 A.1. Tabela ta podaje liczbę punktów poboru w odniesieniu do powierzchni każdego czystego pomieszczenia lub strefy czystej i zapewnia co najmniej 95% pewności, że co najmniej 90% powierzchni nie przekracza granicznych wartości klasyfikacji.

4. Sporządza się raport końcowy, który kończy fazę certyfikacji.

Kwalifikacja

W fazie kwalifikacji uwzględnia się ryzyko dla jakości produktu końcowego. Każda czynność musi być rozważona i zmierzona. Wracając do przykładu linii napełniającej i rozważając stół akumulatorowy u wyjścia tunelu sterylizacyjnego, ryzyko polega na tym, że szkło (butelki / fiolki) jest narażone na otoczenie i operatora. W związku z tym zanieczyszczenia mogą dostać się do czystych butelek / fiolki przed napełnianiem. Interwencja operatora i przesuwanie szkła powoduje turbulentne ruchy powietrza na stole, które wpływają na ryzyko kontaminacji wystawionych butelek / fiolki. W związku z tym w tym obszarze istnieje ryzyko kontaminacji i należy podjąć następujące działania (patrz rysunek 2):

1. Podziel obszar ryzyka na siatkę 3 x 3 lub 4 x 4. Jeśli czynność może odbywać się na kilku poziomach, każdy poziom (wysokość robocza, +150 mm od wysokości roboczej i +300 mm od wysokości roboczej) musi być uwzględniony.

2. Pobierz próbkę cząstek w centrum każdego kwadratu siatki na każdym poziomie.

– Próbki pobierane są w stanach „w spoczynku” i „w trakcie pracy”. Może być konieczne pominięcie czynności lub operatora, aby uzyskać odpowiednie dane.
– Dopuszczalne są niewielkie przesunięcia punktów poboru próbek w obrębie kwadratu siatki. Punkt jest nieważny, jeśli zakłóca normalne czynności.

3. Po pobraniu wszystkich próbek powstaje mapa cząstek działalności farmaceutycznej. Każda z głównych funkcji w pomieszczeniu czystym (stan napełniania, zamykanie, ogólne czynności tła itp.) powinna być odpowiednio przeanalizowana.

Nadzór

Lokalizacja punktów nadzoru musi opierać się na formalnej ocenie ryzyka, w której wykorzystywane są narzędzia takie jak analiza FMEA (Failure Mode and Effects Analysis) lub FMECA (Failure Mode, Effects, and Criticality Analysis) z danymi z certyfikacji i kwalifikacji, bez ograniczeń. Inne czynniki, takie jak zakłócenia urządzeń, punkty montażu, impedancja operatora i ingerencje operatora, wpływają na wybór ostatecznej lokalizacji sondy pomiarowej. W obecnym środowisku regulacyjnym ocena ryzyka jest konieczna. Bez niej zła lub błędna metoda poboru próbek może prowadzić do nieprawidłowego powiązania danych z procesem. Może to również wpłynąć na jakość produktu końcowego. Brak możliwości korelacji zdarzeń i brak powiązania między lokalizacją a częstotliwością poboru próbek mogą prowadzić do długotrwałych dochodzeń zdarzeń przekraczających tolerancję. Ustalenie planu nadzoru środowiskowego opartego na ryzyku odbywa się w kilku krokach:

1. Zrozumienie procesu: oprócz przebiegu produkcji należy zbadać również przepływ personelu i materiałów w badanym obszarze. Pozwala to zrozumieć, jak system jest wykorzystywany i jakie wskazówki istnieją, aby wspierać stan kontroli, np.:
– Aktualne praktyki nadzoru
– Dane historyczne
– Badania dymowe

Ten spacer Gemba przez proces i pomieszczenia jest konieczny, aby zdefiniować zakres wymaganego nadzoru i wspierać wdrożenie procesu zgodnego z praktykami organizacji. Rysunek 3 jest przykładem.

2. Definicja obszarów krytycznych: przy pomocy koncepcji HACCP (Hazard Analysis Critical Control Point) określa się, które obszary krytyczne wymagają monitorowania środowiska i identyfikuje się obszary odpowiadające wymogom krytycznego miejsca poboru próbek.

3. Ocena metod poboru próbek: należy podjąć decyzję między tradycyjnymi metodami, takimi jak objętościowe pobieracze powietrza, nowszymi technologiami, takimi jak szybkie metody mikrobiologiczne, lub ręcznymi technikami poboru, takimi jak wymazy i płytki kontaktowe. Należy również określić, czy wybrana metoda musi być przenośna, ciągła, zdalnie sterowana itp.

4. Ustalenie potencjalnych miejsc poboru próbek: wybierz pojedynczy punkt poboru próbek w obrębie każdego obszaru krytycznego według następujących kryteriów (jak przedstawiono na rysunku 4):
– Sprawdź dostępne miejsce wokół obszaru krytycznego.
– Zmierz rozmiar sond i uchwytów na płytki.
– Oceń dostępność miejsca dla obsługi przez operatora.
– Oceń interakcję między działaniem procesu a przepływem personelu i materiałów.
– Oblicz prawdopodobieństwo wystąpienia potencjalnych zdarzeń kontaminacji.

5. Definicja krytycznych punktów kontrolnych (CCP): każdy pojedynczy punkt jest oceniany metodą FEMA, aby ustalić kolejność i wyznaczyć krytyczne punkty poboru próbek.

6. Definicja parametrów poboru próbek: częstotliwość pobierania próbek jest ustalana na podstawie krytyczności procesów oraz dodatkowych kryteriów, takich jak parametry inkubacji i środki naprawcze, które mogą zostać wprowadzone przed opracowaniem planu nadzoru. Elementy praktyczne poboru próbek obejmują:
– Izokinetyczna sonda powietrza powinna być skierowana w strumień powietrza.
– Należy stosować minimalną długość węży. Chociaż różni producenci podają, że można używać określonych długości węży z ich czujnikami cząstek, jest to zwykle funkcja dynamiki pompy próżniowej, a nie transportu cząstek. Cząstki o rozmiarze 0,5 µm poruszają się swobodnie w długich wężach. Jednak cząstki 5,0 µm nie mają takiej samej mobilności. Ponieważ cząstki 5,0 µm stanowią większy problem, węże powinny być utrzymywane na najkrótszych zalecanych długościach1. Particle Measuring Systems podaje maksymalne długości węży oparte na tych samych warunkach przepływu powietrza i zaleca maksymalną długość 3 m. Dla farmaceutycznych systemów cząstek zalecamy jednak skróconą długość do 2 m, aby zapewnić transport większych cząstek.

Z wytycznych cGMP FDA dotyczących procesów aseptycznych:

„Powietrze w bezpośrednim sąsiedztwie wystawionych na działanie sterylizowanych pojemników/zamknięć i operacji napełniania/zamykania powinno mieć odpowiednią jakość cząstek, gdy liczba cząstek na metr sześcienny nie przekracza 3520 w zakresie rozmiarów 0,5 µm i większych, mierzona w reprezentatywnych lokalizacjach, zwykle nie dalej niż 1 stopa od miejsca pracy, w przepływie powietrza, podczas operacji napełniania/zamykania. Ten poziom czystości powietrza jest również znany jako klasa 100 (ISO 5).”

Autor
Mark Hallworth jest regionalnym menedżerem ds. nauk biologicznych w Particle Measuring Systems. Wygłaszał prelekcje dla firm farmaceutycznych w całej Europie, Azji i USA na temat monitorowania nieżywotnych cząstek i urządzeń, a także wpływu walidacji tych systemów. Można się z nim skontaktować pod adresem mhallworth@pmeasuring.com.