Selectie van de meest geschikte locaties voor deeltjesverzamelpunten in de cleanroom

Inleiding

Als ontwikkelaar van milieusystemen krijgen wij vaak de vraag waar wij monstersamplingpunten voor de deeltjesmonitoring moeten plaatsen, of het nu in een farmaceutische cleanroom of een schone installatie (RABS, isolator, enz.) is. Het antwoord is niet altijd eenvoudig te vinden. Er zijn meerdere leidraden die aanwijzingen geven over welke processen bewaakt moeten worden en welke afstanden passend zijn ten opzichte van het te bewaken proces. Het doel van dit artikel is om de overwegingen te bepalen, de meest geschikte locatie voor de monitoring van een proces vast te stellen en een wetenschappelijke onderbouwing voor deze beslissing te geven. De deeltjesaantelling in farmaceutische toepassingen kan duidelijk worden onderverdeeld in drie categorieën: certificering, kwalificatie en monitoring. Elke categorie vereist een andere aanpak.

Certificering: Meting van een cleanroom volgens een norm. De enige wereldwijd erkende norm is ISO14644-1, "Classificatie van de luchtzuiverheid op basis van deeltjesconcentratie", die definieert hoe een cleanroom functioneert en of deze in staat is om in de gehele ruimte een gelijkmatige luchtkwaliteit te garanderen. Dit gebeurt onafhankelijk van de uitgevoerde activiteiten.

Kwalificatie: Het proces van het analyseren van de risico-evaluatie voor de activiteiten in de ruimte. De kwalificatie wordt uitgevoerd volgens de testmethoden van de rastermethodiek. De deeltjesaantallen worden zowel in bedrijf als in rust gemeten; de operationele gegevens zijn echter het meest informatief.

Monitoring: De voortdurende bemonstering van de cleanroom met een frequentie die overeenkomt met het controle-niveau dat nodig is om het risicobeheer voor het eindproduct aan te tonen. Het aantal samplingpunten en hun locatie worden bepaald door de risico-evaluatie en de kwalificatie- en certificeringsprocessen.

Certificering

Zoals eerder vermeld, is de certificering van cleanrooms gebaseerd op de norm ISO14644-1, "Classificatie van de luchtzuiverheid op basis van deeltjesconcentratie". De details van de beoordeling kunnen licht variëren tussen FDA- en EU-GMP-voorschriften, maar de onderliggende methodiek is standaard. Met certificering wordt aangetoond dat het gehele gebied voldoet aan een bepaalde ISO-classificatie op basis van deeltjesconcentratie. Dit betekent dat, ongeacht het uiteindelijke gebruik van de ruimte, alleen de ontwerp- en uitvoering van het filtersysteem worden meegenomen. De internationale norm houdt in dat een cleanroom die getest is op naleving van de ISO-5-normen, deze norm onafhankelijk van geografische en regelgevende aspecten (bijvoorbeeld FDA of EU-GMP) naleeft. Zo is er een universele standaard die aangeeft dat een bepaald niveau van cleanroomkwaliteit is bereikt. De producten van Particle Measuring Systems, waaronder de Aerosol Partikel Sensoren Airnet® II en IsoAir® Pro-E, voldoen aan de nieuwe ISO-normen van 2015. De interactieve software van de Lasair® Pro Aerosol Partikelcounter kan de gebruiker zelfs door het certificeringsproces leiden.

Er zijn vele verschillende middelen om de ISO-conformiteit aan te tonen, waarop in dit artikel niet verder wordt ingegaan. Aan de hand van een klassiek vulmachine (klasse A/ISO 5) in een gebied van klasse B (ISO 7) kunnen echter de basisregels van de test worden getoond. (zie afbeelding 1)

1. Het aantal samplingpunten is gebaseerd op een statistische functie van het oppervlak. Bereken het oppervlak van klasse A/ISO 5. Bepaal het aantal benodigde samplingpunten in de tabel.

– Bereken het oppervlak van klasse A/ISO 5. Bepaal het aantal benodigde samplingpunten in de tabel.
– Bereken het oppervlak van klasse B/ISO 7. Bepaal het aantal benodigde samplingpunten in de tabel.

2. Plaatsing van de samplingpunten voor het oppervlak van klasse A (ISO 5):

– De samplingpunten moeten allemaal op gelijke afstand en op werkhoogte liggen, ongeacht de activiteit op die locatie.
– De monsters worden op vaste punten in een raster genomen. Het minimale aantal samplingpunten, NL, is af te lezen uit tabel A.1 van ISO 14644-1. Deze tabel geeft het aantal samplingpunten weer in relatie tot het te classificeren oppervlak van elke cleanroom of zone en biedt minimaal 95% zekerheid dat ten minste 90% van het oppervlak van de cleanroom of zone niet de grenswaarden overschrijdt.
– De PASS/FAIL-criteria worden berekend volgens ISO en EU-GMP Annex 1. Het wordt aanbevolen om beide datasets beschikbaar te hebben, aangezien de FDA gegevens op basis van ISO14644-1 verlangt en de EU Annex 1 gegevenspunten vereist (hoewel de EU-gegevens voldoende zouden zijn voor de FDA).

3. Plaatsing van de samplingpunten voor het gebied van klasse B (ISO 7):

– Herhaal de stappen die voor het gebied van klasse A (ISO 5) zijn gebruikt.
– Vanwege de ongewone vorm van een ruimte kan het moeilijker zijn om de locaties van de samplingpunten te bepalen. Leid het minimale aantal samplingpunten, NL, af uit tabel A.1 van ISO 14644-1. Deze tabel geeft het aantal samplingpunten weer in relatie tot het oppervlak van elke te classificeren cleanroom of zone en biedt minimaal 95% zekerheid dat ten minste 90% van het oppervlak niet de grenswaarden overschrijdt.

4. Er wordt een eindrapport opgesteld dat het einde van de certificeringsfase markeert.

Kwalificatie

In de kwalificatiefase worden de risico’s voor de kwaliteit van het eindproduct in overweging genomen. Elke activiteit moet worden geëvalueerd en gemeten. Laten we het voorbeeld van de vulinstallatie nemen en kijken naar de accumulatortafel aan het einde van de steriliseertunnel. Het risico bestaat dat het glaswerk (flesjes/flessen) wordt blootgesteld aan de open omgeving en de operator. Hierdoor kunnen verontreinigingen in de schone flesjes/flessen terechtkomen vóór het vullen. Het ingrijpen van de operator en het verschuiven van het glaswerk veroorzaken turbulente luchtbewegingen op de tafel, wat het besmettingsrisico voor de blootgestelde flesjes/flessen beïnvloedt. Daarom bestaat in dit gebied een besmettingsrisico en moeten de volgende maatregelen worden genomen (zie afbeelding 2):

1. Deel het risicogebied op in een raster van 3 x 3 of 4 x 4. Als de activiteit op meerdere niveaus kan plaatsvinden, moet elk niveau (werkhoogte, +150 mm van de werkhoogte en +300 mm van de werkhoogte) worden meegenomen.

2. Neem een deeltjesmonster in het midden van elk rastervak op elk niveau.

– De monsters worden genomen in de statussen "In rust" en "In bedrijf". Het kan nodig zijn om een activiteit of operator te vermijden om geschikte gegevens te verkrijgen.
– Kleine verschuivingen van de samplingpunten binnen het rastervak zijn toegestaan. Een locatie is ongeldig als deze de normale activiteiten belemmert.

3. Nadat alle monsters zijn genomen, ontstaat een deeltjeskaart van de farmaceutische activiteit. Elke hoofdactiviteit binnen de cleanroom (vulplaats, afsluiten, algemene achtergrondactiviteiten, enz.) moet dienovereenkomstig worden geanalyseerd.

Monitoring

De locatie van de monitoringpunten moet gebaseerd zijn op een formele risico-evaluatie, waarbij instrumenten zoals de FMEA (Fout Mogelijkheid en Effect Analyse) of de FMECA (Fout Mogelijkheid, Effect en Kritikaliteit Analyse) worden gebruikt met gegevens uit de certificerings- en kwalificatieprocedures, zonder dat dit beperkt is. Andere factoren, zoals apparatuurstoringen, montagelocaties, operatorimpedantie en operatorinterventies, dragen bij aan de uiteindelijke keuze van de locatie voor de monsterprobe. In de huidige regelgevende omgeving is een risico-evaluatie absoluut noodzakelijk. Zonder deze kan een slechte of onjuiste monstersamplingmethode leiden tot onbetrouwbare gegevens die niet correct in verband worden gebracht met het proces. Dit kan ook de kwaliteit van het eindproduct beïnvloeden. Zonder de mogelijkheid om gebeurtenissen te correleren, kan het ontbreken van een koppeling tussen locatie en monstersamplingfrequentie leiden tot langdurige onderzoeken van gebeurtenissen die buiten de toleranties vallen. Het vaststellen van een risicogebaseerd milieumonitoringsplan gebeurt in meerdere stappen:

1. Procesinzicht: Naast de productieprocessen moeten ook de personeels- en materiaalstromen binnen het onderzochte gebied worden bestudeerd. Zo krijgt men inzicht in hoe het systeem wordt gebruikt en welke indicatoren er zijn om de controletoestand te ondersteunen, zoals:
– Huidige monitoringpraktijken
– Historische gegevens
– Rookstudies

Deze Gemba-wandeling door het proces en de ruimtes is noodzakelijk om de omvang van de vereiste monitoring te bepalen en de toepassing van een proces te ondersteunen dat aansluit bij de interne praktijken van een organisatie. Afbeelding 3 is een voorbeeld.

2. Definitie van kritische gebieden: Met behulp van het HACCP-concept (Hazard Analysis Critical Control Point) wordt vastgesteld welke kritische gebieden een omgevingsmonitoring vereisen en worden de gebieden geïdentificeerd die voldoen aan de eisen van een kritische monstersite.

3. Evaluatie van monstersamplingmethoden: U moet een beslissing nemen tussen traditionele methoden zoals volumetrische luchtmonstersystemen, nieuwere technologieën zoals microbiologische snelle methoden of handmatige technieken zoals swabs en contactplaten. Bepaal ook of de gekozen methode draagbaar, continu, op afstand bedienbaar, enz. moet zijn.

4. Bepaling van potentiële monstersamplinglocaties: Kies een enkele monstersamplingplaats binnen elk kritisch gebied volgens de volgende criteria (zoals weergegeven in afbeelding 4):
– Controleer de beschikbare ruimte rondom het kritische gebied.
– Meet de afmetingen van sondes en platenhouders.
– Beoordeel de toegankelijkheid voor onderhoud door de operator.
– Evalueer de interactie tussen proceswerking en personeel- en materiaalstromen.
– Bereken de waarschijnlijkheid van potentiële besmettingsgebeurtenissen.

5. Definitie van kritische controlepunten (CCP): Elke afzonderlijke locatie wordt beoordeeld volgens de FEMA-methode om een rangorde te maken en kritische monstersamplingpunten te bepalen.

6. Bepaling van monstersamplingparameters: De frequentie van monstersampling wordt vastgesteld op basis van de kritikaliteit van de processen en aanvullende criteria zoals incubatieparameters en corrigerende maatregelen die vooraf kunnen worden ingevoerd in een monitoringsplan. Praktische aspecten van monstersampling omvatten onder andere:
– De isokinetische sonde moet in de luchtstroom worden gericht.
– De minimale lengte van slangen moet worden gebruikt. Hoewel verschillende fabrikanten aangeven dat bepaalde slanglengtes met hun deeltjescounter kunnen worden gebruikt, hangt dit meestal af van de dynamiek van de vacuümpomp en niet van de deeltjesverplaatsing. Deeltjes van 0,5 µm bewegen vrij in lange slangen. 5,0-µm-deeltjes hebben echter niet dezelfde beweeglijkheid. Omdat 5,0-µm-deeltjes een groter probleem vormen, moeten de slangen worden gehouden op de kortst mogelijke aanbevolen lengte1. Particle Measuring Systems geeft maximale slanglengtes aan op basis van dezelfde luchtstroomcondities en adviseert een maximale lengte van 3 m. Voor farmaceutische deeltjesystemen adviseren wij echter een gereduceerde aanbevolen lengte van 2 m om het transport van grotere deeltjes te waarborgen.

Uit de cGMP-richtlijn van de FDA voor aseptische verwerking:

“Lucht in de directe nabijheid van blootgestelde gesteriliseerde containers/sluitingen en vul/afsluitingsactiviteiten zou van geschikte deeltjeskwaliteit zijn wanneer het een deeltjesaantal per kubieke meter heeft van niet meer dan 3520 in een groottebereik van 0,5 µm en groter, gemeten op representatieve locaties die normaal niet meer dan 30 cm van de werkplek verwijderd zijn, binnen de luchtstroom en tijdens vul- en afsluitactiviteiten. Dit niveau van luchtzuiverheid staat ook bekend als Klasse 100 (ISO 5).”

Auteur
Mark Hallworth is de regionale manager voor biowetenschappen bij Particle Measuring Systems. Hij heeft lezingen gegeven over de monitoring van niet-levensvatbare deeltjes en installaties voor farmaceutische bedrijven in heel Europa, Azië en de VS, evenals over de impact van de validatie van deze systemen. U kunt hem bereiken via mhallworth@pmeasuring.com.