Výběr nejvhodnějších míst pro odečet částic v čistém prostoru

Úvod

Jako vývojáři environmentálních systémů jsme často dotazováni, kde bychom měli umístit vzorkovací body pro sledování částic, ať už v farmaceutickém čistém prostoru nebo v čisté zařízení (RABS, izolátor atd.). Odpověď není vždy snadná. Existuje několik pokynů, které naznačují, jaké procesy je třeba sledovat a jaké vzdálenosti od sledovaného procesu jsou vhodné. Cílem tohoto článku je určit úvahy, určit nejvhodnější umístění pro sledování procesu a vytvořit vědecké odůvodnění tohoto rozhodnutí. Množství částic v farmaceutických aplikacích lze jednoznačně rozdělit do tří kategorií: certifikace, kvalifikace a dohled. Každá kategorie vyžaduje odlišný přístup.

Certifikace: Měření čistého prostoru podle normy. Jedinou celosvětově uznávanou normou je ISO14644-1, "Třídění čistoty vzduchu podle koncentrace částic", která definuje, jak čistý prostor funguje a zda je schopen zajistit rovnoměrnou kvalitu vzduchu v celém prostoru. To se děje nezávisle na vykonávaných činnostech.

Kvalifikace: Proces analýzy rizikového hodnocení pro činnosti v prostoru. Kvalifikace se provádí podle metodiky mřížkového testování. Počet částic je měřen jak při provozu, tak v klidovém režimu; údaje o provozu jsou však nejvýpovědnější.

Dohled: Průběžné vzorkování čistého prostoru s frekvencí odpovídající úrovni kontroly, která je nutná k prokázání řízení rizika pro konečný produkt. Počet vzorkovacích míst a jejich umístění jsou určeny rizikovým hodnocením a procesy kvalifikace a certifikace.

Certifikace

Jak již bylo zmíněno, certifikace čistého prostoru je založena na normě ISO14644-1, "Třídění čistoty vzduchu podle koncentrace částic". Podrobnosti hodnocení se mohou mírně lišit mezi předpisy FDA a EU-GMP, ale základní metodika je standardní. Certifikací se prokazuje, že celý prostor splňuje určitou třídu ISO podle koncentrace částic. To znamená, že bez ohledu na konečné využití prostoru jsou brány v úvahu pouze konstrukce a provedení filtračního systému. Mezinárodní norma znamená, že čistý prostor, který byl testován na dodržení normy ISO-5, tuto normu splňuje bez ohledu na geografické nebo regulatorní aspekty (například FDA nebo EU-GMP). Tím je k dispozici univerzální standard, který ukazuje, že bylo dosaženo požadované úrovně čistoty prostoru. Produkty Particle Measuring Systems, včetně aerosolových senzorů částic Airnet® II a IsoAir® Pro-E, splňují nové normy ISO z roku 2015. Interaktivní software aerosolového počítadla částic Lasair® Pro může uživatele dokonce provést celým procesem certifikace.

Existuje mnoho různých prostředků pro prokázání shody s ISO, na které se v tomto příspěvku podrobně nezaměřujeme. Na příkladu klasického plnícího stroje (třída A/ISO 5) v prostoru třídy B (ISO 7) však lze ukázat základní pravidla testování. (viz obrázek 1)

1. Počet vzorkovacích míst je založen na statistické funkci plochy. Vypočítejte plochu třídy A/ISO5. Určete počet požadovaných vzorkovacích míst v tabulce.

– Vypočítejte plochu třídy A/ISO5. Určete počet požadovaných vzorkovacích míst v tabulce.
– Vypočítejte plochu třídy B/ISO7. Určete počet požadovaných vzorkovacích míst v tabulce.

2. Umístění vzorkovacích míst pro plochu třídy A (ISO5):

– Vzorkovací místa musí být všechna ve stejné vzdálenosti a ve výšce práce, bez ohledu na činnost na místě jejich umístění.
– Vzorky jsou odebírány v mřížce na stanovených místech. Minimální počet vzorkovacích míst, NL, je uveden v tabulce ISO 14644-1 A.1. Tato tabulka uvádí počet vzorkovacích míst vzhledem k ploše každého čistého prostoru nebo zóny a poskytuje nejméně 95% jistotu, že alespoň 90% plochy čistého prostoru nebo zóny nepřekročí hranice třídění.
– Kritéria PASS/FAIL jsou vypočítána podle ISO a EU-GMP Annex 1. Doporučuje se mít k dispozici obě datové sady, protože FDA požaduje body dat ISO14644-1 a EU Annex 1 (ačkoliv data EU by pro FDA stačila).

3. Umístění vzorkovacích míst pro oblast třídy B (ISO7):

– Opakujte kroky, které byly použity pro oblast třídy A (ISO5).
– Kvůli neobvyklému tvaru prostoru může být obtížnější určit umístění vzorkovacích míst. Odvoďte minimální počet vzorkovacích míst, NL, z tabulky ISO 14644-1 A.1. Tato tabulka uvádí počet vzorkovacích míst vzhledem k ploše každého tříděného prostoru nebo zóny a nabízí minimálně 95% jistotu, že alespoň 90% plochy prostoru nebo zóny nepřekročí hranice třídění.

4. Vypracuje se závěrečná zpráva, která označuje konec fáze certifikace.

Kvalifikace

Ve fázi kvalifikace jsou zohledněna rizika pro kvalitu konečného produktu. Každá činnost musí být zvážena a měřena. Zůstaňme u příkladu plnící linky a zvažme akumulační stůl na výstupu sterilizačního tunelu. Riziko spočívá v tom, že skleněné nádoby (láhve/flakony) jsou vystaveny otevřenému prostředí a obsluze. Proto mohou kontaminanty spadnout do čistých lahví/flakonů před plněním. Zásah obsluhy a přesun skleněných nádob způsobuje turbulentní pohyby vzduchu na stole, což ovlivňuje riziko kontaminace exponovaných lahví/flakonů. Proto je v této oblasti riziko kontaminace a je třeba přijmout následující opatření (viz obrázek 2):

1. Rozdělte rizikovou oblast na mřížku 3 x 3 nebo 4 x 4. Pokud může činnost probíhat na více úrovních, musí být zohledněna každá úroveň (výška práce, +150 mm od výšky práce a +300 mm od výšky práce).

2. Odeberte vzorek částic uprostřed každé čtvercové buňky mřížky na každé úrovni.

– Vzorky jsou odebrány ve stavu "V klidu" a "V provozu". Může být nutné vynechat určitý proces nebo obsluhu, aby se získaly vhodné údaje.
– Přípustné jsou malé posuny vzorkovacích míst uvnitř mřížkových čtverců. Místo je neplatné, pokud brání běžným aktivitám.

3. Po odebrání všech vzorků vznikne mapa částic farmaceutické aktivity. Každá hlavní funkce uvnitř čistého prostoru (plnící stanice, uzavírání, obecné pozadí aktivity atd.) by měla být odpovídajícím způsobem analyzována.

Dohled

Umístění monitorovacích bodů musí vycházet z formálního rizikového hodnocení, při kterém jsou využity nástroje jako analýza možných selhání a jejich vlivů (FMEA) nebo analýza možných selhání, vlivů a kritičnosti (FMECA), přičemž se používají data z certifikační a kvalifikační fáze, aniž by to bylo omezeno. Další faktory, jako například poruchy zařízení, montážní body, impedance obsluhy a zásahy obsluhy, přispívají k výběru konečného umístění vzorkovací sondy. V současném regulatorním prostředí je nezbytné provést rizikové hodnocení. Bez takového hodnocení může špatná nebo nesprávná metoda vzorkování vést k tomu, že data budou nesprávně spojena s procesem. To by mohlo ovlivnit i kvalitu konečného produktu. Bez možnosti korelace událostí může chybějící spojení mezi místem a frekvencí vzorkování vést k dlouhým vyšetřováním událostí mimo toleranci. Stanovení rizikově založeného plánu environmentálního monitorování se provádí několika kroky:

1. Pochopení procesu: Kromě výrobních postupů je třeba zkoumat i toky personálu a materiálu v analyzované oblasti. Tím získáte představu o tom, jak je systém využíván a jaké ukazatele podporují stav kontroly, například:
– Aktuální monitorovací praktiky
– Historická data
– Studie kouře

Tato prohlídka procesu a prostor je nutná k definování rozsahu požadovaného monitorování a k podpoře aplikace procesu odpovídající interním praktikám organizace. Obrázek 3 je příkladem.

2. Definice kritických oblastí: Pomocí konceptu HACCP (Hazard Analysis Critical Control Point) se určí, které kritické oblasti vyžadují environmentální dohled, a identifikují se oblasti odpovídající požadavkům kritického vzorkovacího místa.

3. Hodnocení metod vzorkování: Je třeba se rozhodnout mezi tradičními metodami, jako jsou objemové vzorkovače vzduchu, novějšími technologiemi, například rychlými mikrobiologickými metodami, nebo manuálními technikami odběru, jako jsou stěry a kontaktní desky. Také určete, zda musí být zvolená metoda přenosná, kontinuální, dálkově řízená atd.

4. Stanovení potenciálních vzorkovacích míst: Určete jedno vzorkovací místo v rámci každé kritické oblasti podle těchto kritérií (jak je znázorněno na obrázku 4):
– Zkontrolujte dostupný prostor kolem kritické oblasti.
– Změřte velikost sond a držáků desek.
– Posuďte přístupnost místa pro údržbu obsluhou.
– Vyhodnoťte vzájemnou interakci mezi provozem procesu a tokem personálu a materiálu.
– Vypočítejte pravděpodobnost potenciálních kontaminačních událostí.

5. Definice kritických kontrolních bodů (CCP): Každé jednotlivé místo je hodnoceno metodou FEMA, aby byla stanovena priorita a identifikována kritická vzorkovací místa.

6. Definice parametrů vzorkování: Frekvence vzorkování je stanovena na základě kritičnosti procesů a dalších kritérií, jako jsou inkubační parametry a nápravná opatření, která by mohla být zavedena před vytvořením monitorovacího plánu. Praktické aspekty vzorkování zahrnují prvky jako:
– Isokinetická sonda by měla směřovat do proudu vzduchu.
– Měly by být použity minimální délky hadic. Přestože různí výrobci uvádějí, že určité délky hadic lze použít s jejich počítadly částic, obvykle záleží na dynamice vakua, nikoli na transportu částic. Částice o velikosti 0,5 µm se volně pohybují v dlouhých hadicích. Částice o velikosti 5,0 µm však mají omezenou pohyblivost. Proto by měly být hadice co nejkratší, doporučené maximální délky jsou 3 m (maximální podle Particle Measuring Systems, založené na stejných podmínkách proudění vzduchu). Pro farmaceutické systémy částic doporučujeme zkrácenou délku 2 m, aby byl zajištěn transport větších částic.

Z dokumentu cGMP od FDA pro aseptické zpracování:

„Vzduch v bezprostřední blízkosti exponovaných sterilizovaných nádob/uzávěrů a operací plnění/uzavírání by měl mít vhodnou kvalitu částic, pokud má počet částic na kubický metr nejvýše 3520 v velikostním rozsahu od 0,5 µm a větší, měřeno na reprezentativních místech, která jsou obvykle nejvýše 1 stopa od pracovního místa, v proudění vzduchu a během operací plnění/uzavírání. Tato úroveň čistoty vzduchu je také známá jako třída 100 (ISO 5).“

Autor
Mark Hallworth je regionální manažer biověd v Particle Measuring Systems. Přednášel o sledování ne životaschopných částic a zařízení pro farmaceutické společnosti po celé Evropě, Asii a v USA, včetně vlivu validace těchto systémů. Může jej kontaktovat na mhallworth@pmeasuring.com.