A legmegfelelőbb helyszínek kiválasztása a részecskeszámoló pontok számára a tisztatérben

Bevezetés

Környezetvédelmi rendszerek fejlesztőjeként gyakran kérdezik tőlünk, hogy hol helyezzük el a mintavételi helyeket a részecskeszennyezés figyelésére, legyen szó akár egy gyógyszeripari tisztatéről vagy egy tiszta berendezésről (RABS, izolátor stb.). A válasz nem mindig könnyű megtalálni. Számos irányelv létezik, amelyek útmutatást adnak arról, hogy mely folyamatokat kell figyelemmel kísérni, és milyen távolságokat kell tartani a figyelendő folyamattól. Ennek a cikknek az a célja, hogy meghatározza a megfontolásokat, kiválassza a legmegfelelőbb helyszínt a folyamat megfigyelésére, és tudományos indokolást nyújtson erre a döntésre. A gyógyszeripari alkalmazásokban a részecskeszámítás három kategóriába sorolható egyértelműen: tanúsítás, kvalifikáció és felügyelet. Minden kategória más megközelítést igényel.

Tanúsítás: Egy tisztatér mérésének normatív alapú értékelése. Az egyetlen világszerte elismert norma az ISO14644-1, „A levegő tisztaságának osztályozása részecskeszám alapján”, amely meghatározza, hogyan működik egy tisztatér, és képes-e biztosítani az egyenletes levegőminőséget az egész helyiségben. Ez független a benne végzett tevékenységektől.

Kvalifikáció: A helyiségben végzett tevékenységek kockázatértékelésének elemzési folyamata. A kvalifikáció a hálózati módszertan vizsgálati módszerei szerint történik. A részecskeszámot mérik mind működés közben, mind nyugalmi állapotban; a működési adatok azonban a legmegbízhatóbbak.

Felügyelet: A tisztatér folyamatos mintavételezése olyan gyakorisággal, amely megfelel annak a kontrollszintnek, amely szükséges a kockázatmenedzsment igazolásához a végtermék szempontjából. A mintavételi helyek száma és helye a kockázatértékeléstől, valamint a kvalifikációs és tanúsítási folyamatoktól függ.

Tanúsítás

Amint már említettük, a tisztaterek tanúsítása az ISO14644-1 normán alapul, „A levegő tisztaságának osztályozása részecskeszám alapján”. A részletek a minősítés során könnyen eltérhetnek az FDA- és az EU-GMP előírások között, de az alapvető módszertan egységes. A tanúsítással igazolható, hogy az egész terület megfelel egy adott ISO-osztálynak részecskeszám szerint. Ez azt jelenti, hogy függetlenül a hely végső felhasználásától, csak a szűrőrendszer tervezését és kivitelezését veszik figyelembe. A nemzetközi norma szerint egy olyan tisztatér, amely megfelel az ISO-5 normáknak, függetlenül földrajzi vagy szabályozási kérdésektől, megfelel ennek a normának. Ez egy univerzális szabvány, amely megmutatja, hogy elérték a kívánt tisztatéri szintet. A Particle Measuring Systems termékei, köztük az Aerosol Particle Sensor Airnet® II és IsoAir® Pro-E megfelelnek az 2015-ös ISO-szabványoknak. Az interaktív szoftver a Lasair® Pro aeroszollézerszámítógép akár végig is vezetheti a felhasználót a tanúsítási folyamaton.

Számos módszer létezik az ISO-konformitás igazolására, amelyek részletes ismertetésére nem térünk ki ebben a cikkben. Egy klasszikus töltőgép (osztály A/ISO 5) példáján keresztül azonban bemutathatók az alapvető ellenőrzési szabályok. (lásd 1. ábra)

1. A mintavételi helyek száma a terület statisztikai függvényén alapul. Számítsa ki az A/ISO 5 osztály területét. Határozza meg a szükséges mintavételi helyek számát a táblázatban.

– Számítsa ki az A/ISO 5 osztály területét. Határozza meg a szükséges mintavételi helyek számát a táblázatban.
– Számítsa ki a B/ISO 7 osztály területét. Határozza meg a szükséges mintavételi helyek számát a táblázatban.

2. A mintavételi helyek elhelyezése az A osztály (ISO5) területén:

– A mintavételi helyeknek egyenlő távolságra kell lenniük egymástól, és munkamagasságban, függetlenül attól, hogy milyen tevékenység folyik a helyszínen.
– A mintákat rácsos rendszerben kell gyűjteni a kijelölt helyeken. A minimális mintavételi helyek száma, NL, az ISO 14644-1 A.1 táblázatából származik. Ez a táblázat megadja a mintavételi helyek számát az egyes tisztaterek vagy tiszazónák felületének megfelelően, és legalább 95%-os biztonságot nyújt, hogy a tisztatér vagy tiszazóna felületének legalább 90%-a nem haladja meg a megadott osztályhatárokat.
– A PASS/FAIL kritériumokat az ISO és az EU-GMP Annex 1 szerint számítják ki. Ajánlott mindkét adatot rendelkezésre bocsátani, mivel az FDA az ISO14644-1-et, az EU pedig az Annex 1 pontokat kérik (bár az EU adatai az FDA számára elegendőek lennének).

3. A mintavételi helyek elhelyezése a B osztály (ISO7) területén:

– Ismételje meg azokat a lépéseket, amelyeket az A osztály (ISO5) területén alkalmazott.
– Egy szokatlan alakú helyiség esetén nehezebb lehet a mintavételi helyek meghatározása. A minimális mintavételi helyek számát, NL, az ISO 14644-1 A.1 táblázatából kell származtatni. Ez a táblázat megadja a mintavételi helyek számát az egyes osztályozandó tisztaterek vagy zónák felületéhez viszonyítva, legalább 95%-os biztonságot nyújtva, hogy a felület legalább 90%-a nem haladja meg a megadott osztályhatárokat.

4. Jelentés készül, amely a tanúsítási szakasz végét jelzi.

Kvalifikáció

A kvalifikációs szakaszban figyelembe veszik a végtermék minőségét befolyásoló kockázatokat. Minden tevékenységet figyelembe kell venni és mérni. Maradjunk a töltőberendezés példájánál, és tekintsük meg a sterilizálási alagút kijáratánál lévő akkumulátorasztalt. A kockázat abban rejlik, hogy az üvegáruk (üvegek/ palackok) ki vannak téve a nyitott környezetnek és a kezelőnek. Ezért szennyeződések kerülhetnek a tiszta palackokba/üvegekbe a töltés előtt. A kezelő beavatkozása és az üvegáruk elmozdítása turbulens légmozgásokat okoz az asztalon, amelyek növelhetik a szennyeződés kockázatát az exponált palackokban/üvegekben. Ezért ebben a területen szennyeződésveszély áll fenn, és az alábbi intézkedéseket kell tenni (lásd 2. ábra):

1. A kockázati területet ossza fel egy 3 x 3 vagy 4 x 4 rácsra. Ha a tevékenység több szinten történhet, minden szintet (munkamagasság, +150 mm, +300 mm a munkamagasságtól) figyelembe kell venni.

2. Vegyen mintát részecskéből minden rácsnégyzet közepén minden szinten.

– A mintákat „Nyugalmi” és „Működő” állapotban veszik. Előfordulhat, hogy egy tevékenységet vagy kezelőt kell megkerülni a megfelelő adatok megszerzése érdekében.
– A mintavételi helyek kis mértékű elmozdulása megengedett a rácsnégyzeten belül. Egy helytelen, ha akadályozza a normál tevékenységet.

3. Miután minden mintát felvették, részecsketérképet kapnak a gyógyszerészeti tevékenységről. Minden fő funkciót a tisztatérben (töltőhely, zárás, általános háttértevékenységek stb.) megfelelően elemezni kell.

Felügyelet

A felügyeleti pontok elhelyezését formális kockázatértékelésen kell alapozni, amelyben olyan eszközöket használnak, mint a hibalehetőség- és hatáselemzés (FMEA) vagy a hibalehetőség-, hatás- és kritikalitás-elemzés (FMECA), a tanúsítási és kvalifikációs adatok felhasználásával, de nem kizárólagosan. Egyéb tényezők, például eszközhiba, összeszerelési pontok, kezelő impedancia és kezelői beavatkozások is befolyásolják a végső hely kiválasztását a mintavételi szonda számára. A jelenlegi szabályozási környezetben elengedhetetlen a kockázatértékelés. Ennek hiányában a rossz vagy helytelen mintavételi módszer miatt az adatok nem megbízhatóan kapcsolhatók a folyamathoz. Ez hatással lehet a végtermék minőségére is. A helyszín és a mintavételi gyakoriság közötti összefüggés hiánya hosszadalmas eseményvizsgálatokhoz vezethet, amelyek a tolerancia határain kívül esnek. A kockázatalapú környezeti felügyeleti terv meghatározása több lépésben történik:

1. Folyamatmegértés: A gyártási folyamatok mellett vizsgálni kell a személyzeti és anyagáramlásokat is a vizsgált területen. Ez segít megérteni, hogyan használják a rendszert, és milyen jelek utalhatnak a kontrollállapot fenntartására, például:
– Aktuális felügyeleti gyakorlatok
– Történelmi adatok
– Füstvizsgálatok

Ez a Gemba-séta a folyamat és a helyiségek között szükséges a szükséges felügyeleti szint meghatározásához, és a folyamat alkalmazásának támogatásához, amely illeszkedik a szervezet belső gyakorlataihoz. A 3. ábra példát mutat.

2. Kritikus területek meghatározása: A HACCP (Hazard Analysis Critical Control Point) koncepció segítségével azonosítják, mely kritikus területek igényelnek környezeti felügyeletet, és meghatározzák azokat a területeket, amelyek megfelelnek egy kritikus mintavételi hely követelményeinek.

3. Mintavételi eljárások értékelése: Döntést kell hozni a hagyományos módszerek, például a térfogati levegőmintavételezők, az újabb technológiák, például a mikrobiológiai gyorsmódszerek, vagy a manuális mintavételi technikák, például tamponok és kontaktlemez használata között. Határozza meg, hogy a választott módszer hordozható, folyamatos, távvezérelt stb. kell legyen-e.

4. Potenciális mintavételi helyek kijelölése: Határozzon meg egy mintavételi helyet minden kritikus területen a következő szempontok szerint (lásd 4. ábra):
– Ellenőrizze a rendelkezésre álló helyet a kritikus terület körül.
– Mérje meg a szondák és tartók méretét.
– Értékelje a hely karbantartási hozzáférhetőségét a kezelő számára.
– Vizsgálja meg a folyamat és a személyzeti, anyagáramlási kölcsönhatásokat.
– Számolja ki a potenciális szennyezési események valószínűségét.

5. Kritikus ellenőrzési pontok (CCP) meghatározása: Minden egyes helyet a FEMA módszer szerint értékelnek, hogy rangsort állítsanak fel és kritikus mintavételi helyeket azonosítsanak.

6. Mintavételi paraméterek meghatározása: A mintavételi gyakoriságot a folyamat kritikalitása, valamint további tényezők, például inkubációs paraméterek és helyreállító intézkedések alapján határozzák meg, amelyek bevezethetők a felügyeleti terv kidolgozása előtt. A mintavétel gyakorlati elemei közé tartoznak például:
– Az izokinetikus szonda irányítása a légáramban.
– A tömlők minimális hosszának alkalmazása. Bár különböző gyártók megadják, hogy bizonyos tömlőhosszúságok használhatók a részecskeszámlálóikkal, ez általában a vákuumszivattyú dinamikájától függ, nem pedig a részecskék szállításától. Az 0,5 µm részecskék szabadon mozognak hosszú tömlőkben. Az 5,0 µm részecskék azonban nem ilyen mozgékonyságúak. Mivel az 5,0 µm részecskék nagyobb problémát jelentenek, a tömlőket a javasolt legrövidebb hosszúságon kell tartani1. A Particle Measuring Systems maximális tömlőhosszt ad meg, amely ugyanazon légáramlási feltételeken alapul, és 3 m-t ajánl. Gyógyszeripari részecskeszámítógépeknél azonban a javasolt rövidebb, 2 m-es hosszúságot javasoljuk a nagyobb részecskék szállításának biztosítása érdekében.

Az FDA cGMP irányelve az aseptikus feldolgozásról:

„A közvetlenül sterilizált tartályok/lezárások és töltési/zárási műveletek közeli levegő megfelelő részecskeszámú lesz, ha 0,5 µm vagy nagyobb méretű részecskék száma nem haladja meg a 3520-at köbméterenként, mérve reprezentatív helyeken, amelyek általában nem több mint 1 lábnyira vannak a munkaterülettől, a légáramban, és a töltés/zárás során. Ez a levegő tisztasági szintje az úgynevezett Class 100 (ISO 5).”

Szerző
Mark Hallworth a Particle Measuring Systems regionális biotechnológiai igazgatója. Előadásokat tartott gyógyszerészeti társaságoknak Európában, Ázsiában és az USA-ban a nem életképes részecskék és berendezések felügyeletéről, valamint ezek validálásának hatásairól. Elérhető az mhallworth@pmeasuring.com címen.