Selección de los lugares más adecuados para los puntos de muestreo de partículas en la sala limpia

Introducción

Como desarrolladores de sistemas ambientales, a menudo nos preguntan dónde debemos colocar los puntos de muestreo para la monitorización de partículas, ya sea en una sala limpia farmacéutica o en una instalación pura (RABS, aislador, etc.). La respuesta no siempre es fácil de encontrar. Existen varias directrices que ofrecen indicios sobre qué procesos deben ser monitorizados y qué distancias son apropiadas respecto al proceso a vigilar. El objetivo de este artículo es determinar las consideraciones para identificar la ubicación más adecuada para la monitorización de un proceso y elaborar una justificación científica para esta decisión. La medición de partículas en aplicaciones farmacéuticas puede clasificarse claramente en tres categorías: certificación, cualificación y monitorización. Cada categoría requiere un enfoque diferente.

Certificación: medición de una sala limpia según una norma. La única norma reconocida mundialmente es ISO14644-1, "Clasificación de la limpieza del aire basada en la concentración de partículas", que define cómo funciona una sala limpia y si es capaz de garantizar una calidad del aire uniforme en toda la sala. Esto se realiza independientemente de las actividades que allí se desarrollen.

Cualificación: proceso de análisis de la evaluación de riesgos para las actividades en la sala. La cualificación se realiza según los métodos de prueba de la metodología de cuadrícula. Se mide la cantidad de partículas tanto en funcionamiento como en estado de reposo; sin embargo, los datos operativos son los más representativos.

Monitorización: muestreo continuo de la sala limpia con una frecuencia que corresponda al grado de control necesario para demostrar la gestión del riesgo para el producto final. El número de puntos de muestreo y su ubicación se determinan mediante la evaluación de riesgos y los procesos de cualificación y certificación.

Certificación

Como se mencionó anteriormente, la certificación de salas limpias se basa en la norma ISO14644-1, "Clasificación de la limpieza del aire basada en la concentración de partículas". Los detalles de la evaluación pueden variar ligeramente entre las regulaciones de la FDA y las GMP de la UE, pero la metodología subyacente es estándar. Con la certificación se demuestra que toda el área cumple con una clasificación ISO específica según la concentración de partículas. Esto significa que, independientemente del uso final del espacio, solo se consideran el diseño y la ejecución del sistema de filtración. La norma internacional implica que una sala limpia que ha sido evaluada para cumplir con la norma ISO-5, cumple con dicha norma independientemente de aspectos geográficos y regulatorios (por ejemplo, FDA o GMP de la UE). Así, se dispone de un estándar universal que indica que se ha alcanzado un nivel de sala limpia. Los productos de Particle Measuring Systems, incluyendo los sensores de partículas en aerosol Airnet® II y IsoAir® Pro-E, cumplen con las nuevas normas ISO de 2015. El software interactivo del contador de partículas Aerosol Lasair® Pro puede guiar incluso al usuario a través del proceso de certificación.

Existen muchas formas diferentes de demostrar la conformidad con la ISO, que no se abordarán en detalle en esta publicación. Sin embargo, mediante el ejemplo de una máquina de llenado clásica (clase A / ISO 5) en un área de clase B (ISO 7), se pueden ilustrar las reglas básicas de la prueba. (ver figura 1)

1. El número de puntos de muestreo se basa en una función estadística del área. Calcule el área de la clase A / ISO 5. Determine el número de puntos de muestreo requeridos en la tabla.

– Calcule el área de la clase A / ISO 5. Determine el número de puntos de muestreo necesarios en la tabla.
– Calcule el área de la clase B / ISO 7. Determine el número de puntos de muestreo necesarios en la tabla.

2. Ubicación de los puntos de muestreo para el área de la clase A (ISO 5):

– Los puntos de muestreo deben estar todos a la misma distancia y a la altura de trabajo, independientemente de la actividad en el lugar de su colocación.
– Las muestras se toman en una cuadrícula en los lugares establecidos. La cantidad mínima de puntos de muestreo, NL, se obtiene de la tabla A.1 de ISO 14644-1. Esta tabla indica el número de puntos de muestreo en relación con el área a clasificar de cada sala limpia o zona limpia, y ofrece una seguridad de al menos el 95% de que al menos el 90% del área de la sala limpia o zona limpia no superará los límites de clasificación.
– Los criterios PASS/FAIL se calculan para ISO y el Anexo 1 de GMP de la UE. Se recomienda disponer de ambos conjuntos de datos, ya que la FDA requiere datos de ISO14644-1 y el Anexo 1 de la UE también (aunque los datos de la UE serían suficientes para la FDA).

3. Ubicación de los puntos de muestreo para el área de la clase B (ISO 7):

– Repita los pasos utilizados para el área de la clase A (ISO 5).
– Debido a la forma inusual de una sala, puede ser más difícil determinar las ubicaciones de los puntos de muestreo. Derive el número mínimo de puntos de muestreo, NL, de la tabla A.1 de ISO 14644-1. Esta tabla indica el número de puntos de muestreo en relación con el área de cada sala limpia o zona limpia a clasificar, y ofrece una seguridad de al menos el 95% de que al menos el 90% del área de la sala o zona limpia no superará los límites de clasificación.

4. Se elaborará un informe final que marcará el fin de la fase de certificación.

Cualificación

En la fase de cualificación, se consideran los riesgos para la calidad del producto final. Cada actividad debe ser considerada y medida. Sigamos con el ejemplo de la línea de llenado y analicemos la mesa de acumuladores al final del túnel de esterilización. El riesgo radica en que los utensilios de vidrio (botellas/frascos) estén expuestos al entorno abierto y al operador. Por ello, las contaminaciones pueden caer en las botellas/frascos limpios antes del llenado. La intervención del operador y el desplazamiento de los utensilios de vidrio generan movimientos turbulentos del aire en la mesa, lo que afecta el riesgo de contaminación de las botellas/frascos expuestos. Por lo tanto, en esta área existe un riesgo de contaminación y se deben tomar las siguientes medidas (ver figura 2):

1. Divida el área de riesgo en una cuadrícula de 3 x 3 o 4 x 4. Si la actividad puede realizarse en varios niveles, cada nivel (altura de trabajo, +150 mm de la altura de trabajo y +300 mm de la altura de trabajo) debe considerarse.

2. Tome una muestra de partículas en el centro de cada cuadrícula en cada nivel.

– Las muestras se toman en los estados "En reposo" y "En funcionamiento". Puede ser necesario omitir una actividad o al operador para obtener datos adecuados.
– Se permiten desplazamientos menores de los puntos de muestreo dentro de la cuadrícula. Un punto es inválido si interfiere con las actividades normales.

3. Una vez tomadas todas las muestras, se obtiene un mapa de partículas de la actividad farmacéutica. Se debe analizar cada función principal dentro de la sala limpia (punto de llenado, cierre, actividades de fondo, etc.) en consecuencia.

Monitorización

La ubicación de los puntos de monitorización debe basarse en una evaluación de riesgos formal, que utilice herramientas como el Análisis de Modo y Efecto de Fallos (FMEA) o el Análisis de Modo, Efecto y Criticidad (FMECA), con datos de las pruebas de certificación y cualificación, sin limitarse a ello. Otros factores, como fallos en los equipos, puntos de montaje, impedancia del operador y intervenciones del operador, influyen en la selección de la ubicación final del sondaje de muestreo. En el entorno regulatorio actual, una evaluación de riesgos es imprescindible. Sin ella, un método de muestreo deficiente o incorrecto puede hacer que los datos no sean confiables en relación con el proceso. Esto también puede afectar la calidad del producto final. Sin la capacidad de correlacionar eventos, la falta de conexión entre la ubicación y la frecuencia de muestreo puede derivar en investigaciones prolongadas de eventos que se encuentren fuera de la tolerancia. La definición de un plan de monitorización ambiental basado en riesgos se realiza en varios pasos:

1. Comprensión del proceso: además de los procesos de producción, también deben analizarse los flujos de personal y material dentro del área en estudio. Esto permite entender cómo se utiliza el sistema y qué indicios existen para apoyar el estado de control, por ejemplo:
– Prácticas actuales de monitorización
– Datos históricos
– Estudios de humo

Este recorrido Gemba por el proceso y los espacios es necesario para definir el alcance de la monitorización requerida y apoyar la aplicación de un proceso que se ajuste a las prácticas internas de una organización. La figura 3 es un ejemplo.

2. Definición de las áreas críticas: mediante el concepto HACCP (Análisis de Peligros y Puntos Críticos de Control), se determina qué áreas críticas requieren monitorización ambiental y se identifican las zonas que cumplen con los requisitos de un punto de muestreo crítico.

3. Evaluación de los métodos de muestreo: se debe decidir entre métodos tradicionales como muestreadores volumétricos de aire, tecnologías más recientes como métodos microbiológicos rápidos o técnicas manuales como hisopos y placas de contacto. También determine si el método elegido debe ser portátil, continuo, controlado a distancia, etc.

4. Determinación de los posibles puntos de muestreo: seleccione un lugar de muestreo dentro de cada área crítica según estos criterios (como se muestra en la figura 4):
– Verifique el espacio disponible alrededor del área crítica.
– Mida el tamaño de las sondas y soportes de placas.
– Evalúe la accesibilidad del lugar para el mantenimiento por parte del operador.
– Analice la interacción entre la operación del proceso y los flujos de personal y material.
– Calcule la probabilidad de eventos de contaminación potenciales.

5. Definición de los puntos críticos de control (CCP): cada lugar considerado individualmente se evalúa mediante el método FEMA para establecer una jerarquía y determinar los puntos críticos de muestreo.

6. Definición de los parámetros de muestreo: la frecuencia de muestreo se establece en función de la criticidad de los procesos, así como de criterios adicionales como parámetros de incubación y acciones correctivas que podrían implementarse antes de elaborar un plan de monitorización. Los aspectos prácticos del muestreo incluyen elementos como:
– La sonda isocinética debe dirigirse hacia el flujo de aire.
– Se debe usar la longitud mínima de mangueras. Aunque diferentes fabricantes indican que ciertas longitudes de manguera pueden usarse con su contador de partículas, esto generalmente depende de la dinámica de la bomba de vacío y no del transporte de partículas. Partículas de 0,5 µm se mueven libremente en mangueras largas. Sin embargo, partículas de 5,0 µm no tienen la misma movilidad. Dado que las partículas de 5,0 µm representan un problema mayor, las mangueras deben mantenerse en la longitud recomendada más corta. Particle Measuring Systems indica longitudes máximas de manguera basadas en las mismas condiciones de flujo de aire, recomendando una longitud máxima de 3 m. Para sistemas de partículas farmacéuticas, recomendamos una longitud reducida de 2 m para asegurar el transporte de partículas mayores.

De la guía cGMP de la FDA para procesos asépticos:

“El aire en la proximidad inmediata de envases/cierrres esterilizados expuestos y operaciones de llenado/cierre sería de calidad de partículas adecuada cuando tenga un recuento de partículas por metro cúbico de no más de 3520 en un rango de tamaño de 0,5 µm y mayores, contado en ubicaciones representativas normalmente no más de 30 cm (1 pie) del lugar de trabajo, dentro del flujo de aire, y durante las operaciones de llenado/cierre. Este nivel de limpieza del aire también se conoce como Clase 100 (ISO 5).”

Autor
Mark Hallworth es el gerente regional de Ciencias de la Vida en Particle Measuring Systems. Ha impartido conferencias sobre monitorización de partículas no viables y sistemas en toda Europa, Asia y EE. UU., así como sobre los efectos de la validación de estos sistemas. Puede contactarlo en mhallworth@pmeasuring.com.