Reinraum nach herkömmlicher Methode vs. RABS vs. Isolator. Welche ist die richtige Lösung?

De l' général au spécifique
Les réglementations GMP d'aujourd'hui décrivent les exigences pour les locaux et équipements dans des scénarios de fabrication à très haute pureté, mais indiquent généralement peu sur la manière d'atteindre ces objectifs. De la machine semi-automatique de remplissage et de fermeture d'ampoules (ROTA, 800 pcs/h) par des « pionniers de la production pharmaceutique » vers 1923, à la première installation compacte en technologie d'isolement en 1989, jusqu'au groupe de travail de l’« ISPE » autour de Jack Lysfjord (Bosch Packaging Technology) et leur définition du RABS en 2005, les étapes de développement de ce chapitre de haute technologie sont vastes.

Concernant la fabrication aseptique, l'humain reste considéré comme la plus grande source de contamination. Une séparation stricte entre produit et opérateur est donc nécessaire pour garantir une qualité reproductible. Mais même dans l'autre sens, une séparation est indispensable, car des médicaments toxiques « à haute puissance » par exemple, nuisent considérablement aux personnes comme à l’environnement. La portée de cette séparation dépend de la toxicité des produits ainsi que de leurs états physiques.

Trois voies
Le concept de salle blanche évalue généralement les domaines des spécificités du produit, du cadre budgétaire, des réglementations à respecter et des risques potentiels, cherchant le chemin optimal vers une solution technique. Concernant la fabrication stérile, trois systèmes sont désormais disponibles pour atteindre cet optimum : d'abord les salles blanches classiques, puis le RABS (Restricted Access Barrier Systems) et la technologie d'isolement.

Ces systèmes reflètent, dans une mesure variable, les exigences initiales de protection sans faille du produit stérile. La toxicité croissante des produits et la séparation accrue entre humain et substance à traiter sont également mises en œuvre à différents degrés.

Les trois étapes technologiques illustrent aussi une automatisation accrue dans la production, par exemple avec des systèmes CIP/SIP, des décontaminations VHP, des contrôles automatiques IPK, des systèmes de chargement/déchargement automatiques pour les installations ST ou des appareils intégrés de collecte de germes de l’air/mesure de particules.

Salle blanche
Le plus répandu dans le monde, la salle blanche, voit ses machines de remplissage évoluer dans un flux d’air laminaire (LF), à faible turbulence, en classe A dans un environnement de classe B. Ce système est très flexible, permettant une intervention rapide en cas de perturbation, en ouvrant la machine après un arrêt préalable, et en permettant à l’opérateur de corriger la problème sous flux laminaire. Cependant, cela comporte des risques microbiologiques et particulaires pour le produit. Les inconvénients du système conventionnel résident dans le fait que la protection du produit est limitée et celle de la personne n’est pas assurée. De plus, les opérations de sas augmentent le temps et les coûts. La salle blanche classique ne répond plus aujourd’hui aux standards de la technologie en remplissage aseptique.

RABS
Le RABS représente l’état actuel de la technologie dans la fabrication de médicaments aseptiques. Il existe en version passive, active, cRABS passif et cRABS actif. Le RABS est de plus en plus utilisé dans les nouvelles installations. En général, la protection du produit et aussi celle de la personne sont nettement supérieures à celles d’une salle blanche classique.

Le RABS dispose d’un carter fixe et l’intérieur est en classe 100 (ISO 5). Des portes verrouillées de sécurité et des interventions uniquement via des gants fixes garantissent un environnement de travail très pur.

RABS passif
L’environnement du RABS est en classe 10 000 (ISO 7). La machine est équipée d’un plafond laminaire classe 100 (ISO 5) et d’un système HVAC central. L’air circule à hauteur de la plaque de la machine dans la pièce. La coque de protection se raccorde directement au plafond LF. Les interventions se font via des gants.

RABS actif
Le flux laminaire à l’intérieur du RABS est assuré par un système de recirculation dédié en classe 100, ISO 5, formant une unité avec la coque de protection. L’air neuf provient directement de la pièce, et l’air dans la machine circule à hauteur de la plaque. La zone environnante est en classe 10 000 (ISO 7). Les interventions se font via des gants.

cRABS passif
L’environnement du cRABS est en classe 10 000 (ISO 7) et le plafond laminaire en classe 100 (ISO 5). La coque de protection de la machine se raccorde directement au plafond LF. Le cRABS passif dispose d’un système HVAC central. 100 % de recirculation avec préfiltration de l’air extrait, protégeant les conduits de climatisation. La nettoyabilité des conduits de recirculation et leur changement sans contamination sont possibles à tout moment. Les interventions dans la zone de travail se font via des gants.

cRABS actif
Le plafond laminaire est équipé d’un système de recirculation propre en classe 100 (ISO 5), et l’air neuf provient directement du RABS. Comme pour le cRABS passif, il y a 100 % de recirculation avec préfiltration dans l’air extrait. La nettoyabilité des conduits et leur changement sans contamination sont également possibles. La coque de protection et le système de recirculation forment une unité dans une zone de classe 10 000 (ISO 7). Les interventions dans le processus de production se font via des gants.

Pour utiliser le RABS, la stabilité des processus est essentielle, car les interventions manuelles sont coûteuses. Les portes peuvent être ouvertes en cas d’urgence (procédure SOP d’urgence). Comme pour la salle blanche, les facteurs temps et coûts liés aux opérations de sas ont un impact négatif.

Isolateur
L’isolateur offre la protection maximale pour le produit et la personne. Son environnement est en classe ISO 8. Il dispose d’un contrôle de température/humidité propre et d’une zone de dépressurisation aisée. Selon la tâche, une cascade de pression négative ou positive (protection de la personne et du produit) peut être mise en place. À l’intérieur, la classe est 100 (ISO 5). La cabine fermée est équipée d’un système de ventilation propre, assurant la recirculation via un conduit ou des double-vitrages. En général, une désinfection VHP est prévue.

Il n’y a pas de coûts ni de pertes de temps dues aux opérations de sas. La porte de l’isolateur ne peut pas être ouverte pendant la production en cours. Les interventions se font uniquement via des gants. L’isolateur exige une haute qualification du personnel et implique un effort important en qualification et validation.

Comparaison des systèmes

Conclusion

1. La salle blanche conventionnelle avec machine de remplissage et coque classique n’est plus recommandée en fabrication aseptique aujourd’hui.

2. La salle blanche conventionnelle combinée à un RABS constitue aujourd’hui la technologie recommandée pour la fabrication aseptique classique.

3. Pour des exigences accrues en matière de protection du produit et de la personne, le cRABS ou l’isolateur sont les solutions adaptées. Ces deux systèmes ne diffèrent plus radicalement, mais une comparaison des coûts doit être effectuée au cas par cas.

Eberhard Münch, GF Carpus Prozess Experten, Hattersheim
Christian J. Grothaus, Grothaus PR, Berlin