Konvenční čisté prostory vs. RABS vs. izolátor. Jaké je správné řešení?

Od obecných k speciálním
Dnešní pravidla GMP popisují požadavky na prostory a zařízení v prostředích s vysokou čistotou, ale obvykle neříkají nic o tom, jak těchto požadavků dosáhnout. Od poloautomatické plnící a uzavírací linky ampulí (ROTA, 800 ks/h) od „farmaceutických průkopníků výroby“ kolem roku 1923 přes první kompaktní zařízení v izolované technice z roku 1989 až po pracovní skupinu „ISPE“ kolem Jacka Lysfjorda (Bosch Packaging Technology) a jejich definici RABS v roce 2005 sahají vývojové kroky tohoto kapitoly hightech technologií.

Pokud jde o aseptickou výrobu, je člověk stále považován za největší zdroj kontaminace. Je proto nutné přísné oddělení produktu a výrobce, aby byla zajištěna reprodukovatelná kvalita. Ale i opačně je nutné provádět separaci, protože například toxické „vysoce potentní léky“ výrazně škodí jak lidem, tak životnímu prostředí. Rozsah separace závisí na toxicitě produktů a jejich skupenství.

Tři cesty
Koncept čistých prostor obvykle váží témata specifik produktu, rozpočtové rámce, požadované regulace a potenciální rizika a hledá optimální cestu k technickému řešení. Pokud jde o sterilní výrobu, dnes jsou k dispozici tři systémy, které umožňují dosáhnout tohoto optima. Nejprve klasické čisté místnosti, poté RABS (Restricted Access Barrier Systems) a izolátory.

Tyto systémy různou měrou odrážejí požadavky na bezproblémovou ochranu sterilního produktu. Také postupující toxicita produktů a zvyšující se oddělení člověka od zpracovávané látky jsou různě implementovány.

Tři technologické kroky jsou také výrazem zvýšené míry automatizace ve výrobě, například u systémů CIP/SIP, VHP dekontaminací, automatických kontrol IPK, automatických systémů nakládky/vykládky pro ST zařízení nebo integrovaných zařízení na sběr vzorků vzduchu/částic.

Čistý prostor
Po celém světě je nejrozšířenější. Plnící stroje jsou v něm umístěny v uspořádaném a turbulence-omezeném proudění vzduchu, tzv. laminárním toku (LF), tedy v třídě A s prostředím ve třídě B. Je velmi flexibilní, což znamená, že v případě poruchy lze rychle zasáhnout tím, že se předem zastaví stroj a operátor může poruchu odstranit pod LF. Přesně to však přináší mikrobiologická a částicová rizika pro produkt. Nevýhodou konvenčního čistého prostoru je, že ochrana produktu je pouze omezená a ochrana osob není možná. Také přechody přes šlehy jsou negativně ovlivněny časem a náklady. Klasický čistý prostor již dnes neodpovídá stavu techniky v aseptickém plnění.

RABS
RABS představuje současný stav techniky v výrobě aseptických léčiv. Rozlišuje se mezi pasivním RABS, aktivním RABS, pasivním cRABS a aktivním cRABS. RABS je častěji používán u nových zařízení. Obecně je ochrana produktu i osob výrazně vyšší než u klasického čistého prostoru.

RABS má pevné krytí stroje a uvnitř je třída 100 (ISO 5). Bezpečnostní zámky dveří a zásahy pouze pomocí pevně instalovaných rukavic zajišťují vysoce čisté pracovní prostředí.

Pasivní RABS
Okolí RABS je ve třídě 10 000 (ISO 7). Stroj je vybaven laminárním tokem třídy 100 (ISO 5) a má centrální HVAC zařízení. Vzduch proudí na úrovni desky stroje do prostoru. Ochranné krytí přímo navazuje na LAF strop. Zásahy jsou možné přes rukavice.

Aktivní RABS
Laminární tok uvnitř RABS je zajištěn vlastním recirkulačním zařízením třídy 100 (ISO 5), které tvoří spolu s ochranným krytem jednotku. Přívod vzduchu je přímo z prostoru a vzduch uvnitř stroje proudí na úrovni desky. Okolí je ve třídě 10 000 (ISO 7). Zásahy jsou prováděny přes rukavice.

Pasivní cRABS
Okolí RABS je ve třídě 10 000 (ISO 7) a laminární tok odpovídá třídě 100 (ISO 5). Ochranné krytí stroje přímo navazuje na LAF strop. Pasivní cRABS má centrální HVAC zařízení. 100% recirkulace vzduchu s předfiltry v odtahu chrání klimatické kanály. Čištění recirkulačních kanálů a výměna filtrů bez kontaminace jsou kdykoliv možné. Zásahy do pracovního prostoru jsou prováděny přes rukavice.

Aktivní cRABS
Laminární tok je vybaven vlastním recirkulačním zařízením třídy 100 (ISO 5), přívod vzduchu je přímo z RABS. Stejně jako u pasivního cRABS je 100% recirkulace vzduchu s předfiltry. Čištění recirkulačních kanálů a výměna filtrů bez kontaminace jsou rovněž možné. Ochranné krytí a recirkulační zařízení tvoří jednotku v prostředí třídy 10 000 (ISO 7). Zásahy do výrobního procesu jsou prováděny přes rukavice.

Pro použití RABS musí být výrobní proces stabilní, protože zásahy přes rukavice jsou náročné. Dveře lze v nouzových případech otevřít (SOP pro nouzové situace). Stejně jako u čistého prostoru, i zde jsou časové a nákladové faktory způsobené přechody přes šlehy negativní.

Izolátor
Izolátor představuje maximální úroveň ochrany produktu i osoby. Jeho prostředí odpovídá třídě ISO 8. Izolátor má vlastní řízení teploty a vlhkosti a lze jej snadno rozdělit na zóny s negativním nebo pozitivním tlakem (ochrana osob a produktu). Uvnitř je třída 100 (ISO 5). Uzavřená kabina je vybavena vlastním ventilačním zařízením, které zajišťuje recirkulaci vzduchu buď přes recirkulační kanál nebo přes dvojskla. Obvykle je plánováno VHP ošetření.

Nejsou žádné náklady ani ztráty času způsobené přechody přes šlehy. Dveře izolátoru nelze otevřít při běžícím procesu. Zásahy jsou prováděny výhradně přes rukavice. Izolátor klade vysoké nároky na kvalifikaci personálu a vyžaduje rozsáhlé kvalifikační a validační práce.

Srovnání systémů

Závěr

1. Konvenční čistý prostor s plnícím strojem a klasickým zásahovým systémem již dnes v aseptické výrobě nedoporučujeme.

2. Konvenční čistý prostor v kombinaci s RABS je dnes doporučenou technologií pro klasickou aseptickou výrobu.

3. Při zvýšených požadavcích na ochranu produktu a osoby jsou správnými řešeními cRABS nebo izolátory. Oba systémy již nejsou drasticky odlišné, ale v jednotlivých případech by měl být proveden srovnávací rozbor nákladů.

Eberhard Münch, GF Carpus Prozess Experten, Hattersheim
Christian J. Grothaus, Grothaus PR, Berlín