Reinraumtechnik: convenzionale vs. RABS vs. isolatore. Qual è la soluzione corretta?

Dal Generale al Specifico
Le normative GMP di oggi descrivono i requisiti per ambienti e attrezzature in scenari di produzione ad alta purezza, ma di norma non specificano come raggiungere tali obiettivi. Dalla riempitrice semi-automatica di ampolle (ROTA, 800 p/h) dei "pionieri della produzione farmaceutica" intorno al 1923, passando dal primo impianto compatto in tecnologia isolante del 1989, fino al gruppo di lavoro dell'"ISPE" con Jack Lysfjord (Bosch Packaging Technology) e la loro definizione di RABS nel 2005, si delineano i passi evolutivi di questo capitolo high-tech.

Per quanto riguarda la produzione asettica, l'uomo continua a essere considerato la principale fonte di contaminazione. È quindi necessario un severo distanziamento tra prodotto e operatore per garantire una qualità riproducibile. Tuttavia, anche in condizioni opposte, la separazione è indispensabile, poiché farmaci "ad alta potenza" dannosi per le persone e l'ambiente, richiedono una gestione attenta. La portata di questa separazione dipende dalla tossicità del prodotto e dal suo stato di aggregazione.

Tre Strade
Il concetto di sala bianca valuta solitamente i temi di specificità del prodotto, costi, normative da rispettare e potenziali rischi, cercando la soluzione tecnica ottimale. Per la sterilizzazione, oggi sono disponibili tre sistemi per raggiungere questo equilibrio: le classiche sale bianche, i RABS (Restricted Access Barrier Systems) e la tecnologia isolante.

Questi sistemi riflettono in varia misura le richieste di protezione totale del prodotto sterile. Anche la crescente tossicità dei farmaci e la maggiore separazione tra uomo e sostanza da trattare vengono implementate con diversi livelli di efficacia.

Le tre tappe tecnologiche rappresentano anche un aumento del livello di automazione, ad esempio con sistemi CIP/SIP, decontaminazioni VHP, controlli automatici IPK, sistemi di carico/scarico automatici per impianti ST o dispositivi integrati di raccolta di microrganismi e particelle.

Sala Bianca
A livello mondiale, la sala bianca è la più diffusa. Le macchine di riempimento operano in un flusso d'aria diretto e a bassa turbolenza, il cosiddetto flusso laminare (LF), in classe A con un ambiente di classe B. È molto flessibile, consentendo interventi rapidi in caso di disturbo, aprendo le macchine dopo un arresto e permettendo all'operatore di risolvere il problema sotto flusso laminare. Tuttavia, questo comporta rischi microbiologici e particellari per il prodotto. I limiti del metodo convenzionale sono che la protezione del prodotto è limitata e quella delle persone non è garantita. Inoltre, le operazioni di passaggio tra ambienti (sluicing) comportano tempi e costi elevati. La sala bianca tradizionale non è più conforme alle tecnologie attuali per il riempimento asettico.

RABS
Il RABS rappresenta lo stato dell'arte nella produzione di farmaci asettici. Si distinguono tra RABS passivo, attivo, cRABS passivo e cRABS attivo. È sempre più utilizzato nelle nuove installazioni. In generale, la protezione del prodotto e anche quella delle persone sono molto superiori rispetto alla sala bianca classica.

Il RABS ha una copertura rigida e all’interno si mantiene la classe 100 (ISO 5). Le porte di sicurezza e l’accesso esclusivamente tramite guanti installati garantiscono un ambiente di lavoro altamente sterile.

RABS Passivo
L’ambiente circostante del RABS è in classe 10.000 (ISO 7). La macchina è dotata di un soffitto a flusso laminare classe 100 (ISO 5) e di un sistema HVAC centrale. L’aria entra a livello della piastra della macchina nel locale. La copertura di protezione si collega direttamente al soffitto a flusso laminare. L’intervento è possibile tramite guanti.

RABS Attivo
Il flusso laminare all’interno del RABS è garantito da un sistema di ricircolo d’aria dedicato, classe 100 (ISO 5), che forma un’unità con la copertura di protezione. L’aria di alimentazione proviene direttamente dalla stanza, e l’aria all’interno della macchina fluisce a livello della piastra. L’ambiente circostante è in classe 10.000 (ISO 7). Gli interventi si effettuano tramite guanti.

cRABS Passivo
L’ambiente del cRABS si trova in classe 10.000 (ISO 7), mentre il soffitto a flusso laminare corrisponde alla classe 100 (ISO 5). La copertura di protezione si collega direttamente al soffitto a flusso laminare. Il cRABS passivo dispone di un sistema HVAC centrale. Ricircolo d’aria al 100% con filtri anteriori protegge i canali di condizionamento. La pulizia dei canali di ricircolo e la sostituzione dei filtri senza contaminazioni sono possibili in qualsiasi momento. L’intervento nel settore di lavoro avviene tramite guanti.

cRABS Attivo
Il soffitto a flusso laminare è dotato di un sistema di ricircolo d’aria dedicato, classe 100 (ISO 5), e l’aria di alimentazione proviene direttamente dal cRABS. Come nel cRABS passivo, il ricircolo d’aria è al 100% con filtri anteriori. La pulizia dei canali di ricircolo e la sostituzione dei filtri senza contaminazioni sono possibili. La copertura di protezione e il sistema di ricircolo formano un’unità in un ambiente di classe 10.000 (ISO 7). Gli interventi sul processo di produzione avvengono tramite guanti.

Per l’uso di RABS è necessario che i processi siano stabili, poiché gli interventi manuali con guanti sono complessi. Le porte possono essere aperte in caso di emergenza (procedura SOP per emergenza). Come per la sala bianca, anche qui i tempi e i costi legati alle operazioni di passaggio tra ambienti sono svantaggiati.

Isolatore
L’isolatore garantisce il massimo livello di protezione sia del prodotto che delle persone. La sua ambiente è in classe ISO 8. Dispone di un sistema di controllo temperatura/umidità autonomo e di una zona di pressione regolabile. È possibile realizzare una cascata di pressione negativa o positiva a seconda delle esigenze (protezione di persone e prodotto). All’interno si mantiene la classe 100 (ISO 5). La cabina chiusa è dotata di un sistema di ventilazione autonomo, che assicura il ricircolo d’aria tramite un canale dedicato o con doppio vetro. Di norma, si prevede un trattamento VHP.

Non si verificano costi o perdite di tempo dovuti alle operazioni di passaggio tra ambienti. La porta dell’isolatore non può essere aperta durante la funzionamento. Gli interventi si effettuano esclusivamente tramite guanti. L’isolatore richiede elevata qualificazione del personale e comporta costi elevati di qualificazione e validazione.

Confronto tra i sistemi

Conclusioni

1. La sala bianca convenzionale con macchina di riempimento e copertura manuale non è più raccomandata per la produzione asettica odierna.

2. La sala bianca tradizionale abbinata a un RABS rappresenta oggi la tecnologia più consigliata per la produzione asettica classica.

3. Per requisiti elevati di protezione del prodotto e delle persone, sono le soluzioni cRABS o isolatori a essere le più appropriate. Entrambi i sistemi non si distinguono più drasticamente, ma in casi specifici si può fare un confronto dei costi.

Eberhard Münch, GF Carpus Prozess Experten, Hattersheim
Christian J. Grothaus, Grothaus PR, Berlino