Konwencjonalne Reinraum vs. RABS vs. Izolator. Jaki jest właściwe rozwiązanie?

Od ogółu do szczegółu
Obecne regulacje GMP opisują wymagania dotyczące pomieszczeń i urządzeń w wysokoprecyzyjnych scenariuszach produkcyjnych, ale zazwyczaj nie określają, jak osiągnąć te wymagania. Od półautomatycznej maszyny do napełniania i zamykania ampułek (ROTA, 800 szt./h) przez „pionierów produkcji farmaceutycznej” około 1923 roku, po pierwszą kompaktową linię w technologii izolatorów z 1989 roku, aż po grupę roboczą „ISPE” z Jackiem Lysfjordem (Bosch Packaging Technology) i ich definicję RABS w 2005 roku, rozwój tego rozdziału high-tech jest niezwykle dynamiczny.

W odniesieniu do produkcji aseptycznej, człowiek nadal jest uważany za największe źródło zanieczyszczeń. Dlatego konieczne jest ścisłe rozdzielenie produktu od producenta, aby zapewnić powtarzalną jakość. Jednak w odwrotnym kierunku również konieczna jest separacja, ponieważ toksyczne „wysoko potencjalne leki” na przykład poważnie szkodzą ludziom i środowisku. Zakres tej separacji zależy od toksyczności produktów oraz ich stanu skupienia.

Trzy drogi
Koncepcja czystego pomieszczenia zwykle balansuje tematy związane z cechami produktu, kosztami, obowiązującymi regulacjami i potencjalnym zagrożeniem, szukając optymalnego rozwiązania technicznego. W odniesieniu do sterylnej produkcji obecnie dostępne są trzy systemy, które pozwalają osiągnąć ten optymalny punkt: klasyczne czyste pomieszczenia, RABS (Restricted Access Barrier Systems) oraz technologia izolatorów.

Systemy te w różnym stopniu odzwierciedlają postawione na początku wymagania dotyczące pełnej ochrony produktu. Również rosnąca toksyczność produktów i coraz większa separacja człowieka od materiału do przetwarzania są realizowane w różnym stopniu.

Trzy etapy rozwoju technologicznego to także wyraz zwiększonego stopnia automatyzacji w produkcji, np. w systemach CIP/SIP, dekontaminacji VHP, automatycznych kontrolach IPK, automatycznych systemach załadunku/rozładunku dla linii ST czy zintegrowanych urządzeniach do zbierania mikroorganizmów z powietrza/ pomiarach cząstek.

Czyste pomieszczenie
Na świecie najczęściej stosowane jest czyste pomieszczenie. Maszyny do napełniania umieszczone są w strumieniu powietrza o niskiej turbulencji, zwanym laminar flow (LF), w klasie A, z otoczeniem w klasie B. Jest ono bardzo elastyczne, co oznacza, że w przypadku zakłóceń można szybko zareagować, otwierając osłonę maszyny po wcześniejszym zatrzymaniu, a operator może usunąć zakłócenie pod LF. Jednakże wiąże się to z mikrobiologicznym i cząsteczkowym ryzykiem dla produktu. Wady konwencjonalnego czystego pomieszczenia to ograniczona ochrona produktu i brak pełnej ochrony personelu. Ponadto procedury przejścia przez śluzy są czasochłonne i kosztowne. Klasyczne czyste pomieszczenie nie spełnia już dzisiaj standardów technicznych w aseptycznej napełnianiu.

RABS
RABS stanowi obecnie najnowocześniejszą technologię w produkcji aseptycznych leków. Wyróżnia się systemami pasywnymi RABS, aktywnymi RABS, pasywnymi cRABS i aktywnymi cRABS. RABS jest coraz częściej stosowany w nowych instalacjach. Ogólnie, ochrona produktu i personelu jest znacznie wyższa niż w klasycznym czystym pomieszczeniu.

RABS posiada stałe osłony maszynowe, a wewnątrz panuje klasa 100 (ISO 5). Drzwi zabezpieczone zamkami bezpieczeństwa i dostęp wyłącznie za pomocą zainstalowanych rękawów zapewniają wysoką czystość środowiska pracy.

Pasywny RABS
Otoczenie RABS znajduje się w klasie 10 000 (ISO 7). Maszyna wyposażona jest w laminar flow w klasie 100 (ISO 5) i posiada centralne urządzenie HVAC. Powietrze wprowadza się na wysokości płyty maszyny do pomieszczenia. Osłona ochronna łączy się bezpośrednio z laminar flow. Dostęp przez rękawy jest możliwy.

Aktywny RABS
Laminar flow w RABS jest zapewnione przez własne urządzenie recyrkulacji powietrza w klasie 100 (ISO 5), które wraz z osłoną tworzy jedną całość. Zasilanie powietrzem pochodzi bezpośrednio z pomieszczenia, a powietrze w maszynie przepływa na wysokości płyty. Otoczenie w klasie 10 000 (ISO 7). Dostęp przez rękawy.

Pasywny cRABS
Otoczenie cRABS znajduje się w klasie 10 000 (ISO 7), a laminar flow w klasie 100 (ISO 5). Osłona maszyny łączy się bezpośrednio z laminar flow. Pasywny cRABS posiada centralne urządzenie HVAC. 100% recyrkulacji powietrza z filtrem wstępnym w odciągach chroni kanały klimatyzacyjne. Czyszczenie kanałów recyrkulacji i wymiana filtrów jest możliwa w każdej chwili. Dostęp do obszaru roboczego odbywa się przez rękawy.

Aktywny cRABS
Laminar flow jest wyposażony w własny system recyrkulacji powietrza klasy 100 (ISO 5), a zasilanie powietrzem pochodzi bezpośrednio z cRABS. Podobnie jak w przypadku pasywnego cRABS, 100% recyrkulacji powietrza z filtrem wstępnym w odciągach. Czyszczenie kanałów recyrkulacji i wymiana filtrów jest również możliwa. Osłona i system recyrkulacji tworzą jedną całość w otoczeniu klasy 10 000 (ISO 7). Dostęp do procesu produkcyjnego odbywa się przez rękawy.

Aby korzystać z RABS, procesy produkcyjne muszą być stabilne, ponieważ dostęp przez rękawy jest czasochłonny. Drzwi można otworzyć w nagłych wypadkach (procedura SOP na wypadek awarii). Podobnie jak w czystym pomieszczeniu, czas i koszty związane z procedurami przejścia przez śluzy mają negatywny wpływ na efektywność.

Izolator
Izolator zapewnia najwyższy poziom ochrony produktu i personelu. Jego otoczenie jest w klasie ISO 8. Izolator posiada własną regulację temperatury i wilgotności powietrza oraz

możliwość łatwej zonacji ciśnienia. W zależności od wymagań można zrealizować ujemną lub dodatnią kaskadę ciśnienia (ochrona personelu i produktu). Wewnątrz panuje klasa 100 (ISO 5). Zamknięta kabina wyposażona jest w własny system wentylacji, który zapewnia recyrkulację powietrza przez kanał lub podwójne szyby. Zazwyczaj planowane jest użycie VHP do dezynfekcji.

Nie ma kosztów ani strat czasowych związanych z procedurami przejścia przez śluzy. Drzwi izolatora nie mogą być otwarte podczas pracy, a dostęp do wnętrza odbywa się wyłącznie przez rękawy. Izolator wymaga wysokich kwalifikacji personelu i wiąże się z dużym nakładem na kwalifikację i walidację.

Porównanie systemów

Podsumowanie

1. Konwencjonalne czyste pomieszczenie z maszyną do napełniania i klasyczną obsługą maszyn nie jest już dzisiaj zalecane w aseptycznej produkcji.

2. Konwencjonalne czyste pomieszczenie w połączeniu z RABS jest obecnie najzalecanym rozwiązaniem technologicznym dla klasycznej aseptycznej produkcji.

3. W przypadku zwiększonych wymagań dotyczących ochrony produktu i personelu odpowiednie rozwiązania to cRABS lub izolatory. Oba systemy nie różnią się już drastycznie, choć w poszczególnych przypadkach warto sporządzić porównanie kosztów.

Eberhard Münch, GF Carpus Prozess Experten, Hattersheim
Christian J. Grothaus, Grothaus PR, Berlin