Conventioneel Reinraus vs. RABS vs. Isolator. Wat is de juiste oplossing?

Van algemeen naar specifiek
De GMP-regelgeving van vandaag beschrijft de eisen aan ruimten en apparatuur in hoogreine productieomgevingen, maar zegt meestal niets over het behalen van deze eisen. Van de semi-automatische ampullenvul- en sluitmachine (ROTA, 800 st/uur) door 'farmaceutische productiepioniers' rond 1923, via de eerste compacte installatie in isolatortechniek van 1989, tot de werkgroep van 'ISPE' onder leiding van Jack Lysfjord (Bosch Packaging Technology) en hun definitie van RABS in 2005, lopen de ontwikkelingsstappen van dit hightech hoofdstuk.

Met betrekking tot aseptische productie wordt de mens nog steeds beschouwd als de grootste bron van verontreiniging. Een strikte scheiding tussen product en producent is dus noodzakelijk om reproduceerbare kwaliteit te garanderen. Maar ook onder omgekeerde omstandigheden is scheiding nodig, omdat giftige 'high potent drugs', bijvoorbeeld, mensen en het milieu aanzienlijk kunnen schaden. Hier hangt de omvang van de scheiding af van de toxiciteit van de producten en hun aggregatietoestand.

Drie wegen
Het cleanroomconcept weegt doorgaans de onderwerpen product-specifieke eisen, kostenramingen, te voldoen aan regelgeving en de dreigingspotentiaal tegen elkaar af en zoekt de optimale technische oplossing. Met betrekking tot steriele productie zijn inmiddels drie systemen beschikbaar om dit optimum te bereiken: eerst de klassieke cleanrooms, daarna RABS (Restricted Access Barrier Systems) en isolatortechniek.

In verschillende mate weerspiegelen deze systemen de eerder genoemde eisen voor volledige bescherming van het steriele product. Ook de toenemende toxiciteit van producten en de groeiende scheiding tussen mens en te verwerken stof worden verschillend geïmplementeerd.

De drie technologische ontwikkelingsstappen zijn ook uitingen van een toenemend automatiseringsniveau in de productie, bijvoorbeeld bij CIP/SIP-systemen, VHP-decontaminaties, automatische IPK-controles, automatische laad- en lossystemen voor ST-installaties of geïntegreerde luchtmicrobieel- en deeltjesmeetapparatuur.

Reinruimte
Wereldwijd is de reinruimte het meest verspreid. De vulmachines staan daarin in een gerichte en turbulentiearme luchtstroom, de laminaire stroom (LF), dus in klasse A met een omgeving in klasse B. Het is zeer flexibel, dat wil zeggen dat bij verstoringen snel ingegrepen kan worden door de machinebescherming na voorafgaand stilleggen te openen en de operator de verstoring onder LF kan verhelpen. Maar dat brengt microbiologische en deeltjesrisico's voor het product met zich mee. De nadelen van de conventionele cleanroom zijn dat productbescherming slechts beperkt is en persoonsbescherming niet mogelijk. Daarnaast worden de sluiselementen negatief beïnvloed door de tijdsduur en de kosten die daarmee gepaard gaan. De klassieke cleanroom voldoet vandaag de dag niet meer aan de technologische stand in aseptische filling.

RABS
RABS vertegenwoordigt de huidige technologische standaard in de productie van aseptische geneesmiddelen. Er wordt onderscheid gemaakt tussen passief RABS, actief RABS, passief cRABS en actief cRABS. RABS wordt vooral bij nieuwe installaties vaker toegepast. Over het algemeen is de bescherming van product en persoon aanzienlijk hoger dan bij de klassieke cleanroom.

De RABS beschikt over een vaste machinebehuizing en binnenin heerst klasse 100 (ISO 5). Veiligheidsvergrendelbare deuren en ingrepen uitsluitend met behulp van vast geïnstalleerde handschoenen zorgen voor een hoogreine werkomgeving.

Passief RABS
De omgeving van het RABS bevindt zich in klasse 10.000 (ISO 7). De machine is voorzien van een laminaire stroomdek klasse 100 (ISO 5) en beschikt over een centraal HVAC-systeem. Lucht stroomt op de hoogte van de machineplaat de ruimte in. De beschermbehuizing sluit direct aan op het LAF-dek. Ingrepen zijn mogelijk via handschoenen.

Actief RABS
Binnen de RABS wordt laminaire stroom gegarandeerd door een eigen recirculatiesysteem in klasse 100, ISO 5, dat samen met de beschermbehuizing één geheel vormt. De toevoerlucht komt direct uit de ruimte en de lucht binnenin de machine stroomt op de hoogte van de machineplaat. De omgeving bevindt zich in klasse 10.000 (ISO 7). Ingrepen gebeuren via handschoenen.

Passief cRABS
De omgeving van het RABS ligt in dit geval in klasse 10.000 (ISO 7) en het laminaire stroomdek komt overeen met klasse 100 (ISO 5). De beschermbehuizing van de machine sluit direct aan op het LAF-dek. Het passieve cRABS beschikt over een centraal HVAC-systeem. 100% recirculatie met voorfilter in de afvoer beschermt de klimaatkanalen. Reinigbaarheid van de recirculatiekanalen en een contaminatievrije filterwisseling zijn te allen tijde mogelijk. Ingrepen in het werkgebied gebeuren via handschoenen.

Actief cRABS
Het laminaire stroomdek is uitgerust met een eigen recirculatiesysteem klasse 100 (ISO 5) en de toevoerlucht komt rechtstreeks uit het RABS. Zoals bij het passieve cRABS bestaat 100% recirculatie met voorfilter in de afvoer. Reinigbaarheid van de recirculatiekanalen en een contaminatievrije filterwisseling is eveneens mogelijk. De beschermbehuizing en het recirculatiesysteem vormen één geheel in een omgeving van klasse 10.000 (ISO 7). Ingrepen in het productieproces gebeuren via handschoenen.

Voor het gebruik van RABS moeten de productieprocessen stabiel verlopen, want ingrepen via handschoenen zijn arbeidsintensief. De deuren kunnen in noodgevallen worden geopend (SOP voor noodgevallen). Net als bij de cleanroom wegen ook hier de tijd- en kostenfactoren door sluiselementen negatief mee.

Isolator
De isolator biedt de hoogste mate van product- en persoonsbescherming. De omgeving voldoet aan klasse ISO 8. De isolator beschikt over een eigen temperatuur- en luchtvochtigheidsregeling en drukzone-indeling is probleemloos mogelijk. Afhankelijk van de taak kan een negatieve of positieve drukketen worden gerealiseerd (persoon- en productbescherming). Binnen heerst klasse 100 (ISO 5). De gesloten cabine is uitgerust met een eigen ventilatiesysteem dat de recirculatie of via een recirculatiekanaal of door dubbele beglazing garandeert. In de regel wordt VHP-begassing toegepast.

Er ontstaan geen kosten of tijdverlies door sluiselementen. De deur van de isolator kan niet worden geopend tijdens lopende productie. Ingrepen gebeuren uitsluitend via handschoenen. De isolator stelt hoge eisen aan de kwalificatie van het personeel en vergt een hoge inspanning voor kwalificatie en validatie.

Vergelijking van de systemen

Conclusie

1. Het conventionele cleanroom met vulmachine en klassieke machinebescherming wordt vandaag de dag niet meer aanbevolen voor aseptische productie.

2. Het conventionele cleanroom in combinatie met een RABS is tegenwoordig de aanbevolen technologie voor klassieke aseptische productie.

3. Bij verhoogde eisen aan product- en persoonsbescherming zijn cRABS of isolatoren de juiste oplossingen. Beide systemen verschillen niet meer drastisch, maar er moet per geval een kostenvergelijking worden gemaakt.

Eberhard Münch, GF Carpus Prozess Experten, Hattersheim
Christian J. Grothaus, Grothaus PR, Berlijn