Produire automatiquement et à moindre coût des vaccins à ARN messager ainsi que des thérapies cellulaires et géniques

Technologies de production automatisée de vaccins à base d'ARNm ainsi que de thérapies cellulaires et géniques. © Fraunhofer IZI / Technologies de production automatisée pour les vaccins à base d'ARNm ainsi que les thérapies cellulaires et géniques. © Fraunhofer IZI

Les vaccins à base d’ARNm ainsi que les thérapies géniques et cellulaires offrent aux médecins de nouvelles possibilités dans la lutte contre le cancer, les maladies infectieuses et héréditaires. Mais ces médicaments innovants sont coûteux et leur fabrication est complexe. L’objectif du projet phare Fraunhofer RNAuto est d’utiliser des technologies de production automatisées pour fabriquer à l’avenir des médicaments à base d’ARNm ainsi que des traitements pour des thérapies individualisées, en grande quantité, à un coût abordable. Du 13 au 16 novembre, les chercheurs de la société Fraunhofer ont présenté pour la première fois un démonstrateur d’un système de criblage pour l’encapsulation automatisée de l’ARNm dans des nanotransporteurs lors du salon COMPAMED à Düsseldorf.

Le développement de médicaments pour des thérapies innovantes telles que les thérapies géniques et cellulaires ainsi que les vaccins à base d’ARNm connaît un essor. Notamment stimulé par la pandémie de COVID-19, le marché des médicaments de thérapie avancée (ATMPs) croît constamment. Ces médicaments pour des thérapies innovantes représentent une étape révolutionnaire dans le traitement de maladies complexes, jusqu’ici incurables. Parmi celles-ci figurent notamment de nombreux cancers. Cependant, les ATMPs ne sont encore que rarement administrés. Le facteur limitant est le processus de fabrication, laborieux, souvent manuel et coûteux. Pour pouvoir offrir à un maximum de patients des traitements personnalisés et adaptés, il est nécessaire de digitaliser et d’automatiser les processus de production. Dans le cadre du projet phare RNAuto (voir encadré), sept instituts Fraunhofer mettent en commun leurs compétences dans les domaines de la médecine, de la biologie et de l’ingénierie, afin de produire de manière automatisée, rapide et à moindre coût, en grande quantité, des vaccins à base d’ARNm ainsi que des thérapies géniques et cellulaires utilisant l’ARNm comme matière première. Un axe central des travaux de recherche concerne le développement d’un système de criblage pouvant être porté jusqu’à une échelle industrielle, avec une commande numérique du processus et un contrôle qualité basé sur les données, permettant d’encapsuler l’ARNm (acide ribonucléique messager) dans des nanotransporteurs lipidiques. Le projet vise d’abord la production de principes actifs à base d’ARNm en laboratoire, jusqu’à 20 ml. En collaboration avec les instituts Fraunhofer pour les microsystèmes et la microtechnologie (IMM), la technologie de production (IPT) et la thérapie cellulaire et l’immunologie (IZI), l’Institut Fraunhofer pour l’ingénierie logicielle expérimentale (IESE) coordonne la conception et la construction du système de criblage automatisé, modulaire et basé sur des composants.

Composants interchangeables et combinables

Le système, d’une taille de 1,20 m x 0,90 m x 0,90 m, se compose de modules de production modulaires, flexibles et indépendants du fabricant, qui peuvent être remplacés en cas de défaillance par simple plug and play.

Pour fabriquer un médicament à base d’ARNm fiable, il faut garantir une qualité constante du produit, ce qui inclut la quantification de la quantité d’ARNm encapsulé dans les nanotransporteurs. La relation inégale entre l’ARNm encapsulé lors du processus de mélange et les débits élevés dans le processus de production pose des défis pour un contrôle qualité continu. « La technique d’emballage de l’ARNm dans les capsules lipidiques ou microparticules est extrêmement complexe. De nombreux paramètres, tels que la longueur et la structure de l’ARNm, la taille, la viscosité et la charge des lipides, ou encore les réglages de la machine comme la pression, la vitesse d’écoulement et la température, influencent la qualité de l’emballage », explique Rolf Hendrik van Lengen, responsable du programme Santé numérique chez Fraunhofer IESE. En raison des fluctuations résultant des viscosités du mélange, des indices de réfraction, des conductivités, des températures ainsi que des pH, et de leur impact sur la qualité du produit, il est crucial d’optimiser le processus ainsi que de mettre en place un contrôle qualité global des fractions.

Système avec analytique en ligne intégrée pour la sécurisation numérique de la qualité et la documentation

La sécurisation de la qualité et la gestion du processus, c’est-à-dire la commande de la pompe, du mélangeur et autres, sont entièrement numériques — via des jumeaux numériques et des logiciels assistés par intelligence artificielle — une innovation dans la fabrication de principes actifs à base d’ARNm. Les chercheurs exploitent ici leur expérience de l’industrie 4.0 et utilisent des logiciels tels que la middleware Industrie 4.0 Eclipse BaSyx de Fraunhofer IESE et le logiciel de contrôle de processus COPE du Fraunhofer IPT. Les informations numériques nécessaires sont transmises et documentées via une diffusion dynamique de la lumière (DLS), une technique de mesure pour la caractérisation de la taille des particules en émulsions, ainsi que par des capteurs de température et de pression, chaque composant étant représenté par son propre jumeau numérique.

Grâce au système de criblage, les partenaires du projet peuvent déterminer la meilleure combinaison d’ARNm et de lipides ainsi que le degré d’emballage optimal. Chaque essai modifié, avec des paramètres différents, peut être enregistré numériquement à l’aide du jumeau numérique de la qualité du produit. Les erreurs potentielles, comme une température trop basse, sont ainsi documentées et les informations associées sont disponibles sous forme numérique. Lors de la dernière étape de développement du système, le jumeau numérique sera capable de lancer des mesures correctives en cas de besoin. « Avec notre analytique en ligne intégrée, nous pouvons mesurer automatiquement la qualité pendant la fabrication et déterminer la composition optimale de l’actif. Habituellement, dans de nombreux procédés pharmaceutiques, des échantillons sont prélevés en cours de processus et analysés en externe. En cas de problème, il faut parfois jeter des lots entiers. Nous évitons cela grâce à notre analytique en ligne », explique le diplômé en informatique. « Le système permettra une production automatisée, modulaire, flexible et validée. » Lors de la mise en service, l’équipe de chercheurs pourra produire en quelques secondes 20 ml d’actif à base d’ARNm, avec contrôle qualité.

Une fois le système installé, l’actif à base d’ARNm du projet RNAuto sera fabriqué de manière automatisée pour la prophylaxie contre la maladie virale du virus du Nil occidental, puis testé pour son efficacité à l’Institut Fraunhofer IZI de Leipzig. D’ici la fin 2025, le système sera installé à l’Institut Fraunhofer IMM de Mayence et mis à disposition des partenaires industriels.