Automatisierte und kostengünstige Produktion von mRNA-Impfstoffen sowie Zell- und Gentherapeutika

Automatisierte Produktionstechnologien für mRNA-basierte Impfstoffe sowie Zell- und Gentherapeutika. © Fraunhofer IZI / Automated production technologies for mRNA-based vaccines as well as cell and gene therapeutics. © Fraunhofer IZI

Op mRNA gebaseerde vaccins en gen- en celtherapieën bieden artsen nieuwe mogelijkheden in de strijd tegen kanker, infectieziekten en erfelijke aandoeningen. Maar deze innovatieve geneesmiddelen zijn duur en arbeidsintensief in productie. Het hoofdlijnproject RNAuto van het Fraunhofer-instituut heeft als doel om met behulp van geautomatiseerde productietechnologieën mRNA-medicatie en geneesmiddelen voor gepersonaliseerde therapieën in de toekomst kosteneffectief in grote hoeveelheden te kunnen produceren en betaalbaar beschikbaar te maken. Van 13 tot 16 november presenteerden de onderzoekers van de Fraunhofer-Gesellschaft op de COMPAMED in Düsseldorf voor het eerst een demonstrator van een screeninginstallatie voor de geautomatiseerde encapsulatie van mRNA in nanotransporters.

De ontwikkeling van geneesmiddelen voor nieuwe therapieën zoals gen- en celtherapieën en mRNA-vaccins groeit explosief. Niet in de laatste plaats door de COVID-19-pandemie groeit de markt voor Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP's) gestaag. Deze geneesmiddelen voor innovatieve therapieën vormen een baanbrekende mijlpaal in de behandeling van complexe, tot nu toe niet te genezen ziekten. Hieronder vallen bijvoorbeeld veel vormen van kanker. Toch worden ATMP's nog maar zelden toegediend. Een beperkende factor is het arbeidsintensieve en tot nu toe vaak handmatig uitgevoerde, kostbare productieproces. Om zoveel mogelijk patiënten gepersonaliseerde, op maat gemaakte therapieën te kunnen bieden, zijn gedigitaliseerde, geautomatiseerde productieprocessen nodig. In het hoofdlijnproject RNAuto (zie kader) bundelen zeven Fraunhofer-instituten hun expertise op het gebied van geneeskunde, biologie en ingenieurswetenschappen om mRNA-vaccins en gen- en celtherapieën, die mRNA als uitgangsstof gebruiken, geautomatiseerd, snel en kosteneffectief in grote hoeveelheden te kunnen produceren. Een focus van het onderzoek ligt op de ontwikkeling van een tot industriële schaal schaalbare screeninginstallatie met digitale procesbesturing en datagedreven kwaliteitscontrole, waarmee mRNA (messenger RNA) in nanotransporters uit lipiden kan worden verkapseld. Het projectteam streeft er eerst naar om de productie van mRNA-werkstoffen in het laboratorium tot 20 ml te realiseren. In samenwerking met de Fraunhofer-instituten voor Microsystemen en Microtechniek IMM, voor Productietechnologie IPT en voor Celtherapie en Immunologie IZI coördineert het Fraunhofer-instituut voor Experimentele Software Engineering IESE het ontwerp en de bouw van de geautomatiseerde, componentgebaseerde screeninginstallatie.

Ruilbare en onderling combineerbare componenten

De installatie, met een afmeting van 1,20 m x 0,90 m x 0,90 m, bestaat uit schaalbare, flexibele en fabrikant-onafhankelijke productiemodules die bij een defect eenvoudig kunnen worden vervangen via plug and play.

Voor het vervaardigen van een betrouwbaar mRNA-geneesmiddel moet een constante productkwaliteit worden gewaarborgd, inclusief de kwantificering van de hoeveelheid verkapseld mRNA in de nanotransporters. De ongelijke verhouding van verkapseld mRNA bij de start van het mengproces en de hoge doorstromingssnelheden in het productieproces vormen uitdagingen voor voortdurende kwaliteitscontrole. »De techniek van het verpakken van mRNA in lipidekapsels of bolletjes is uiterst complex. Tal van parameters zoals de lengte en structuur van het mRNA, de grootte, viscositeit en lading van de lipiden, of machine-instellingen zoals druk, stromingssnelheden en temperatuur beïnvloeden de verpakkingskwaliteit«, zegt Rolf Hendrik van Lengen, Program Manager Digital Healthcare bij Fraunhofer IESE. Vanwege variaties in viscositeit van de mengsels, brekingsindices, geleidbaarheid, temperaturen en pH-waarden, en de daarmee samenhangende invloed op de productkwaliteit, zijn niet alleen procesoptimalisatie, maar ook uitgebreide kwaliteitscontrole van de fracties essentieel.

Installatie met geïntegreerde online-analyse voor digitale kwaliteitsborging en documentatie

De kwaliteitsborging en procesbesturing, zoals de regeling van pomp, mixer en andere componenten, worden volledig digitaal weergegeven — via digitale tweelingen en KI-gestuurde softwaretools — een primeur in de productie van mRNA-werkstoffen. Hiervoor maken de onderzoekers gebruik van hun ervaring uit Industrie 4.0 en zetten software in zoals de Industrie-4.0 Middleware Eclipse BaSyx van Fraunhofer IESE en de procesbesturingssoftware COPE van Fraunhofer IPT. De benodigde digitale informatie wordt via dynamische lichtverstrooiing (DLS) — een meettechniek voor het karakteriseren van deeltjesgrootte in emulsies — en aanvullende temperatuur- en druksensoren aan de digitale tweelingen geleverd en gedocumenteerd, waarbij elke component wordt gerepresenteerd door zijn eigen digitale tweeling.

Met de screeninginstallatie kunnen de projectpartners de optimale combinatie van mRNA en lipiden en de beste verpakkingsgraad bepalen. Elke poging met gewijzigde parameters kan digitaal worden geprotocoled met behulp van de digitale tweeling van de productkwaliteit. Eventuele fouten, zoals te lage temperaturen, worden op deze manier gedocumenteerd en de bijbehorende informatie digitaal beschikbaar gesteld. In de laatste uitbreidingsfase van de installatie zal de digitale tweeling in staat zijn om in dergelijke situaties passende correctieve maatregelen te initiëren. »Met onze geïntegreerde online-analyse kunnen we tijdens het productieproces automatisch de kwaliteit meten en zo de optimale samenstelling van de werkzame stoffen bepalen. Gewoonlijk worden bij veel productieprocessen in de farmacie tijdens het proces monsters genomen en extern geanalyseerd. In het ergste geval moeten volledige batches worden afgekeurd. Dit voorkomen wij met onze online-analyse«, legt de diplom-informaticus uit. »De installatie zal een geautomatiseerde, componentgebaseerde, flexibele en valideerbare productie mogelijk maken.« Het onderzoeksteam zal bij voltooiing van de installatie in staat zijn om binnen enkele seconden 20 ml mRNA-werkstof kwaliteitsgecontroleerd te produceren.

Zodra de installatie operationeel is, wordt de mRNA-werkstof in het RNAuto-project geautomatiseerd geproduceerd voor profylaxe tegen de virusziekte West-Nijl-koorts en getest op werkzaamheid bij het Fraunhofer IZI in Leipzig. Eind 2025 moet de installatie bij Fraunhofer IMM in Mainz volledig operationeel zijn en ook beschikbaar worden gesteld aan industriële partners.