Produzione automatizzata e a basso costo di vaccini mRNA, terapie cellulari e geniche

Tecnologie di produzione automatizzata di vaccini a base di mRNA e di terapia cellulare e genica. © Fraunhofer IZI / Tecnologie di produzione automatizzata di vaccini a base di mRNA e di terapie cellulari e geniche. © Fraunhofer IZI

Vaccini a base di mRNA, terapie geniche e cellulari offrono ai medici nuove possibilità nella lotta contro il cancro, le malattie infettive e ereditarie. Tuttavia, questi farmaci innovativi sono costosi e complessi da produrre. L'obiettivo del progetto guida Fraunhofer RNAuto è di utilizzare tecnologie di produzione automatizzate per poter produrre in futuro farmaci a base di mRNA e medicinali per terapie personalizzate in grandi quantità a costi contenuti e renderli accessibili a prezzi ragionevoli. Dal 13 al 16 novembre, i ricercatori della Gesellschaft Fraunhofer hanno presentato per la prima volta un dimostratore di un impianto di screening per la incapsulazione automatizzata di mRNA in nanotransportatori alla fiera COMPAMED di Düsseldorf.

Lo sviluppo di farmaci per terapie innovative come terapie geniche e cellulari, oltre ai vaccini a mRNA, è in forte crescita. Non da ultimo, spinto dalla pandemia di COVID-19, il mercato dei medicinali di terapia avanzata (ATMP) cresce costantemente. Questi farmaci rappresentano un traguardo rivoluzionario nel trattamento di malattie complesse, fino ad ora non curabili. Tra queste molte forme di cancro. Tuttavia, gli ATMP sono ancora raramente somministrati. Il fattore limitante è il processo di produzione laborioso e costoso, finora spesso manuale. Per poter offrire terapie personalizzate e su misura a un numero maggiore di pazienti, sono necessari processi di produzione digitalizzati e automatizzati. Nel progetto guida RNAuto (vedi riquadro), sette istituti Fraunhofer uniscono le proprie competenze nei settori medicina, biologia e ingegneria per produrre in modo automatizzato, rapido e a basso costo grandi quantità di vaccini a mRNA e terapie geniche e cellulari che utilizzano mRNA come materia prima. Un focus della ricerca è lo sviluppo di un impianto di screening scalabile fino a livello industriale, con controllo digitale del processo e qualità basata sui dati, che permette di incapsulare mRNA (messenger RNA) in nanotransportatori lipidici. Il team di progetto mira inizialmente a produrre la sostanza attiva di mRNA in laboratorio fino a 20 ml. In collaborazione con gli istituti Fraunhofer per microsistemi e microtecnica IMM, per tecnologia di produzione IPT e per terapia cellulare e immunologia IZI, l’Istituto Fraunhofer per l’Ingegneria del Software Sperimentale IESE coordina la progettazione e la costruzione dell’impianto di screening automatizzato, modulare e basato su componenti.

Componenti intercambiabili e combinabili tra loro

L’impianto, di dimensioni 1,20 m x 0,90 m x 0,90 m, è costituito da moduli di produzione scalabili, flessibili e indipendenti dal produttore, che possono essere sostituiti tramite plug and play in caso di guasto.

Per produrre un farmaco a base di mRNA affidabile, è necessario garantire una qualità costante del prodotto, che includa anche la quantificazione della quantità di mRNA incapsulato nei nanotransportatori. La distribuzione disomogenea di mRNA incapsulato all’avvio del processo di miscelazione e le alte portate nel processo di produzione rappresentano sfide per un controllo continuo della qualità. «La tecnologia di incapsulamento dell’mRNA nelle capsule lipidiche o nelle gocce è estremamente complessa. Numerosi parametri come la lunghezza e la struttura dell’mRNA, le dimensioni, la viscosità e la carica dei lipidi, o le impostazioni della macchina come pressione, velocità di flusso e temperatura influenzano la qualità dell’incapsulamento», afferma Rolf Hendrik van Lengen, Program Manager Digital Healthcare presso Fraunhofer IESE. A causa delle variazioni di viscosità della miscela, degli indici di rifrazione, delle conduttività, delle temperature e dei valori di pH, e del loro impatto sulla qualità del prodotto, è fondamentale non solo ottimizzare il processo, ma anche effettuare un controllo completo della qualità delle frazioni.

Impianto con analisi online integrata per la garanzia della qualità digitale e la documentazione

Il controllo della qualità e la gestione del processo, ovvero la regolazione di pompe, miscelatori e altri componenti, sono completamente digitalizzati – tramite gemelli digitali e strumenti software basati sull’intelligenza artificiale – una novità nella produzione di sostanze attive a base di mRNA. Per questo, i ricercatori sfruttano le proprie esperienze nell’ambito dell’Industria 4.0 e utilizzano software come la middleware Industrie 4.0 Eclipse BaSyx di Fraunhofer IESE e il software di controllo di processo COPE di Fraunhofer IPT. Le informazioni digitali necessarie vengono trasmesse e documentate tramite diffusione dinamica della luce (DLS) – una tecnologia di misurazione per la caratterizzazione delle dimensioni delle particelle in emulsioni – e sensori di temperatura e pressione aggiuntivi, con ogni componente rappresentato dal proprio gemello digitale.

Con l’impianto di screening, i partner di progetto possono determinare la combinazione ottimale di mRNA e lipidi e il miglior grado di incapsulamento. Ogni tentativo con parametri modificati può essere digitalmente registrato tramite il gemello digitale della qualità del prodotto. Eventuali errori, come temperature troppo basse, vengono documentati e le relative informazioni sono disponibili digitalmente. Nell’ultima fase di sviluppo dell’impianto, il gemello digitale sarà in grado di avviare correzioni appropriate in situazioni simili. «Con la nostra analisi online integrata, possiamo già durante il processo di produzione misurare automaticamente la qualità e determinare la composizione ottimale dell’agente attivo. Normalmente, in molti processi farmaceutici, vengono prelevate e analizzate campioni durante la produzione. In casi estremi, intere partite devono essere eliminate. Questo lo evitiamo con la nostra analisi online», spiega il diplomato in informatica. «L’impianto consentirà una produzione automatizzata, modulare, flessibile e validabile.» Il team di ricercatori, al completamento dell’impianto, sarà in grado di produrre in pochi secondi 20 ml di sostanza attiva di mRNA con garanzia di qualità.

Una volta completato, l’impianto produrrà automaticamente, nell’ambito del progetto RNAuto, sostanze a base di mRNA per la profilassi contro la malattia virale West Nile e verrà testato presso il Fraunhofer IZI di Lipsia per verificarne l’efficacia. Entro la fine del 2025, l’impianto sarà completato presso il Fraunhofer IMM di Mainz e reso disponibile anche ai partner industriali.