Producción automatizada y rentable de vacunas de ARNm, terapias celulares y génicas

Tecnologías de producción automatizada de vacunas basadas en ARNm, así como de terapéuticas celulares y génicas. © Fraunhofer IZI / Tecnologías de producción automatizada para vacunas basadas en ARNm, así como terapéuticas celulares y génicas. © Fraunhofer IZI

Las vacunas basadas en ARNm, así como las terapias génicas y celulares, ofrecen a los médicos nuevas posibilidades en la lucha contra el cáncer, las enfermedades infecciosas y hereditarias. Sin embargo, estos medicamentos innovadores son costosos y requieren procesos de fabricación complejos. El objetivo del proyecto principal de Fraunhofer, RNAuto, es utilizar tecnologías de producción automatizadas para poder fabricar medicamentos de ARNm y fármacos para terapias personalizadas en grandes cantidades y a un precio accesible en el futuro. Del 13 al 16 de noviembre, los investigadores de la Sociedad Fraunhofer presentaron por primera vez un demostrador de un sistema de cribado para la encapsulación automatizada de ARNm en nanotransportadores en la feria COMPAMED en Düsseldorf.

El desarrollo de medicamentos para terapias innovadoras, como terapias génicas y celulares, así como vacunas de ARNm, está en auge. No menos importante, impulsado por la pandemia de COVID-19, el mercado de los Productos Medicinales de Terapia Avanzada (ATMPs) crece constantemente. Estos medicamentos para terapias innovadoras representan un avance revolucionario en el tratamiento de enfermedades complejas, hasta ahora incurables. Entre ellas se encuentran muchas enfermedades oncológicas. Sin embargo, los ATMPs todavía se administran con poca frecuencia. El factor limitante es el proceso de fabricación laborioso y costoso, que hasta ahora se realiza en gran medida de forma manual. Para poder ofrecer terapias personalizadas a la mayor cantidad posible de pacientes, se necesitan procesos de producción digitalizados y automatizados. En el proyecto principal RNAuto (ver recuadro), siete institutos Fraunhofer reúnen sus competencias en medicina, biología e ingeniería para producir de forma automatizada, rápida y económica en grandes cantidades vacunas de ARNm y terapias génicas y celulares que utilizan ARNm como materia prima. Una de las prioridades de la investigación es desarrollar un sistema de cribado escalable hasta la producción industrial, con control digital del proceso y control de calidad basado en datos, que permita encapsular ARNm (ARN mensajero) en nanotransportadores de lípidos. El equipo de proyecto inicialmente apunta a producir el principio activo de ARNm en un laboratorio hasta 20 ml. En cooperación con los institutos Fraunhofer para microsistemas y microtecnología IMM, tecnología de producción IPT y terapia celular e inmunología IZI, el Instituto Fraunhofer para Ingeniería de Software Experimental IESE coordina el diseño y la construcción del sistema de cribado automatizado, basado en componentes.

Componentes intercambiables y combinables entre sí

El sistema, con unas dimensiones de 1,20 m x 0,90 m x 0,90 m, está compuesto por módulos de producción escalables, flexibles y sin dependencia del fabricante, que pueden reemplazarse mediante plug and play en caso de avería.

Para fabricar un medicamento de ARNm confiable, se debe garantizar una calidad constante del producto, que también incluya la cuantificación de la cantidad de ARNm encapsulado en los nanotransportadores. La relación desigual de ARNm encapsulado en el proceso de mezcla inicial y las altas tasas de flujo en el proceso de producción representan desafíos para un control de calidad continuo. «La técnica de encapsulación del ARNm en las cápsulas lipídicas o partículas es sumamente compleja. Numerosos parámetros, como la longitud y estructura del ARNm, el tamaño, viscosidad y carga de los lípidos, o configuraciones de la máquina, como presión, velocidades de flujo y temperatura, influyen en la calidad del encapsulado», explica Rolf Hendrik van Lengen, gerente de programas de Salud Digital en Fraunhofer IESE. Debido a las fluctuaciones en la viscosidad de la mezcla, los índices de refracción, conductividades, temperaturas y pH, así como su impacto en la calidad del producto, no solo es necesaria una optimización del proceso, sino también un control de calidad integral de las fracciones.

Sistema con análisis en línea integrado para garantizar y documentar la calidad digital

La garantía de calidad y el control del proceso, es decir, la regulación de la bomba, el mezclador y otros componentes, se representan completamente en formato digital, mediante gemelos digitales y herramientas de software con inteligencia artificial, una novedad en la fabricación de principios activos de ARNm. Para ello, los investigadores utilizan su experiencia en Industria 4.0 y emplean software como la middleware Industria 4.0 Eclipse BaSyx de Fraunhofer IESE y el software de control de procesos COPE de Fraunhofer IPT. La información digital necesaria se obtiene mediante dispersión de luz dinámica (DLS), una técnica de medición para caracterizar el tamaño de partículas en emulsiones, además de sensores de temperatura y presión, que se integran en los gemelos digitales, cada uno representando una componente del sistema.

Con el sistema de cribado, los socios del proyecto pueden determinar la combinación óptima de ARNm y lípidos y el mejor grado de encapsulación. Cada intento con parámetros modificados puede registrarse digitalmente mediante el gemelo digital de la calidad del producto. Errores como temperaturas demasiado bajas se documentan de esta manera, y la información correspondiente se pone a disposición digitalmente. En la última fase de expansión del sistema, el gemelo digital será capaz de iniciar medidas correctivas en situaciones similares. «Con nuestra analítica en línea integrada, podemos medir automáticamente la calidad durante el proceso de fabricación y determinar la composición óptima del principio activo. Normalmente, en muchos procesos de fabricación farmacéutica, se toman muestras durante el proceso y se analizan externamente. En el peor de los casos, se deben desechar lotes completos. Con nuestra analítica en línea, evitamos esto», explica el informático diplomado. «El sistema permitirá una producción automatizada, basada en componentes, flexible y validable». Cuando el sistema esté completo, el equipo de investigación podrá producir en pocos segundos 20 ml de principio activo de ARNm con garantía de calidad.

Una vez que el sistema esté instalado, el principio activo de ARNm se fabricará de forma automatizada en el proyecto RNAuto para la profilaxis contra la enfermedad viral del virus del Nilo Occidental y se probará su eficacia en el IZI de Fraunhofer en Leipzig. A finales de 2025, el sistema estará completamente instalado en el IMM de Fraunhofer en Mainz y también estará disponible para socios industriales.