Automatyczna i tania produkcja szczepionek mRNA oraz terapii komórkowych i genowych

Zautomatyzowane technologie produkcji szczepionek opartych na mRNA oraz terapii komórkowych i genowych. © Fraunhofer IZI / Automated production technologies for mRNA-based vaccines as well as cell and gene therapeutics. © Fraunhofer IZI

Oparte na mRNA szczepionki oraz terapie genowe i komórkowe oferują lekarzom nowe możliwości w walce z rakiem, chorobami zakaźnymi i dziedzicznymi. Jednak te innowacyjne leki są drogie i ich produkcja jest skomplikowana. Celem projektu wiodącego Fraunhofer RNAuto jest wykorzystanie zautomatyzowanych technologii produkcji, aby móc w przyszłości masowo i tanio wytwarzać leki na bazie mRNA oraz preparaty do terapii spersonalizowanych, dostępne w przystępnej cenie. W dniach od 13 do 16 listopada naukowcy z Fraunhofer-Gesellschaft po raz pierwszy zaprezentowali na targach COMPAMED w Düsseldorfie demonstrator systemu screeningowego do automatycznego kapsułkowania mRNA w nanotransporterach.

Rozwój leków do nowatorskich terapii, takich jak terapie genowe i komórkowe, a także szczepionki na bazie mRNA, dynamicznie się rozwija. Nie bez powodu, napędzany pandemią COVID-19, rynek zaawansowanych produktów terapeutycznych (ATMPs) stale rośnie. Te leki to przełomowy krok w leczeniu skomplikowanych, dotąd nieuleczalnych chorób, w tym wielu nowotworów. Jednak ATMPs są jeszcze rzadko stosowane. Czynnikiem ograniczającym jest czasochłonny i kosztowny proces produkcji, często wykonywany ręcznie. Aby móc zaoferować jak największej liczbie pacjentów spersonalizowane terapie, konieczne są cyfrowe, zautomatyzowane procesy produkcyjne. W ramach projektu wiodącego RNAuto (patrz ramka) siedem instytutów Fraunhofer łączy swoje kompetencje z dziedzin medycyny, biologii i inżynierii, aby móc automatycznie, szybko i tanio wytwarzać na dużą skalę szczepionki mRNA oraz terapie genowe i komórkowe, wykorzystujące mRNA jako surowiec wyjściowy. Jednym z głównych obszarów badań jest opracowanie skali przemysłowej systemu screeningowego z cyfrowym sterowaniem procesem i kontrolą jakości opartą na danych, umożliwiającego kapsułkowanie mRNA (messenger RNA) w nanotransporterach lipidowych. Projekt zakłada początkowo produkcję substancji czynnej mRNA w laboratorium do 20 ml. We współpracy z instytutami Fraunhofer IMM (mikrosystemy i mikrotechnika), IPT (technologia produkcji) oraz IZI (terapie komórkowe i immunologia), instytut Fraunhofer IESE koordynuje koncepcję i budowę zautomatyzowanego, modułowego systemu screeningowego.

Wymienne i łączone komponenty

System o wymiarach 1,20 m x 0,90 m x 0,90 m składa się z skalowalnych, elastycznych i niezależnych od producenta modułów produkcyjnych, które można wymieniać w przypadku awarii za pomocą technologii plug and play.

Aby zapewnić niezawodną produkcję leku na bazie mRNA, konieczne jest utrzymanie stałej jakości produktu, w tym także ilości kapsułkowanego mRNA w nanotransporterach. Nierównomierny rozkład kapsułkowanego mRNA podczas początkowych etapów mieszania oraz wysokie przepływy w procesie produkcyjnym stanowią wyzwania dla ciągłej kontroli jakości. „Technika kapsułkowania mRNA w lipidowe kapsułki lub kuleczki jest niezwykle skomplikowana. Liczne parametry, takie jak długość i struktura mRNA, rozmiar, lepkość i ładunek lipidów, a także ustawienia maszyn, takie jak ciśnienie, prędkości przepływu i temperatura, wpływają na jakość kapsułek” — mówi Rolf Hendrik van Lengen, menedżer ds. cyfrowej opieki zdrowotnej w Fraunhofer IESE. Ze względu na wahania lepkości mieszaniny, współczynniki załamania, przewodność, temperatury oraz pH, które wpływają na jakość produktu, kluczowe jest nie tylko optymalizowanie procesu, ale także kompleksowa kontrola jakości poszczególnych frakcji.

System z wbudowaną analizą online dla cyfrowego zapewnienia jakości i dokumentacji

Zapewnienie jakości oraz sterowanie procesem, czyli kontrola pompy, mieszadła i innych elementów, są w pełni cyfrowo odwzorowane — za pomocą cyfrowych bliźniaków i narzędzi programowych wspomaganych sztuczną inteligencją — co stanowi nowość w produkcji substancji aktywnych mRNA. Naukowcy korzystają z doświadczeń z przemysłu 4.0, używając oprogramowania takich jak middleware Eclipse BaSyx od Fraunhofer IESE oraz oprogramowania do sterowania procesami COPE od Fraunhofer IPT. Nieodzowne informacje cyfrowe są dostarczane do cyfrowych bliźniaków za pomocą techniki rozproszonego światła (DLS) — metody pomiarowej służącej do charakteryzacji rozmiarów cząstek w emulsjach — oraz dodatkowych czujników temperatury i ciśnienia, a każda z tych komponentów jest reprezentowana przez własnego cyfrowego bliźniaka.

Dzięki systemowi screeningowemu partnerzy projektu mogą znaleźć optymalną kombinację mRNA i lipidów oraz najlepszy stopień kapsułkowania. Każdy eksperyment z zmienionymi parametrami można cyfrowo zarejestrować za pomocą cyfrowego bliźniaka jakości produktu. Ewentualne błędy, takie jak zbyt niskie temperatury, są dokumentowane, a powiązane informacje dostępne cyfrowo. W ostatniej fazie rozbudowy systemu cyfrowy bliźniak będzie mógł inicjować odpowiednie korekty w takich sytuacjach. „Dzięki naszej zintegrowanej analizie online możemy już podczas produkcji automatycznie mierzyć jakość i optymalizować skład substancji czynnej. Zazwyczaj w wielu procesach farmaceutycznych próbki są pobierane w trakcie produkcji i analizowane zewnętrznie. W najgorszym przypadku konieczne jest zniszczenie całych partii. Tego unikamy dzięki naszej analizie online” — wyjaśnia informatyk. „System umożliwi zautomatyzowaną, modułową, elastyczną i walidowalną produkcję.” Zespół badawczy będzie mógł po ukończeniu systemu wytwarzać w ciągu kilku sekund 20 ml substancji czynnej mRNA z zapewnieniem jakości.

Po ukończeniu systemu, substancja czynna mRNA w projekcie RNAuto będzie wytwarzana automatycznie jako środek profilaktyczny przeciwko chorobie wirusowej West Nile i testowana pod kątem skuteczności w instytucie Fraunhofer IZI w Lipsku. Do końca 2025 roku system zostanie ukończony w instytucie Fraunhofer IMM w Moguncji i udostępniony partnerom przemysłowym.