automatizovaná a nákladově efektivní výroba mRNA vakcín a buněčných a genetických terapií

Automatisierte Produktionstechnologien für mRNA-basierte Impfstoffe sowie Zell- und Gentherapeutika. © Fraunhofer IZI / Automatisierte Produktionstechnologien für mRNA-basierte Impfstoffe sowie Zell- und Gentherapeutika. © Fraunhofer IZI

Na mRNA založené vakcíny a genové a buněčné terapie nabízejí lékařům nové možnosti v boji proti rakovině, infekčním a dědičným onemocněním. Tyto inovativní léky jsou však drahé a jejich výroba je složitá. Cílem hlavního projektu Fraunhofer RNAuto je pomocí automatizovaných výrobních technologií vyrábět mRNA léky a léky pro personalizované terapie v budoucnu levně a ve velkém množství, a zpřístupnit je za dostupnou cenu. Od 13. do 16. listopadu představili vědci z Fraunhofer-Gesellschaft na výstavě COMPAMED v Düsseldorfu poprvé demonstrační model automatizované zařízení pro screening, které umožňuje automatizovanou kapsulaci mRNA do nanotransportérů.

Vývoj léků pro nové terapie, jako jsou genové a buněčné terapie a mRNA vakcíny, zažívá boom. Nejen díky pandemii COVID-19 roste trh s pokročilými léčebnými přípravky (ATMPs) neustále. Tyto léky představují průlomový krok v léčbě složitých, dosud nevyléčitelných onemocnění. Patří sem například mnoho typů rakoviny. Přesto jsou ATMPs zatím jen zřídka podávány. Omezujícím faktorem je časově náročný a dosud převážně manuální, nákladný výrobní proces. Aby bylo možné nabídnout co nejvíce personalizovaných terapií, je třeba digitalizovaných, automatizovaných výrobních procesů. V hlavním projektu RNAuto (viz rámeček) spojují sedm institutů Fraunhofer své odbornosti v oblasti medicíny, biologie a inženýrství, aby mohli automatizovaně, rychle a levně vyrábět mRNA vakcíny a genové a buněčné terapie využívající mRNA jako výchozí surovinu ve velkém měřítku. Jedním z hlavních cílů výzkumu je vývoj screeningového zařízení, které bude možné rozšířit až na průmyslovou úroveň, s digitálním řízením procesu a datově řízenou kontrolou kvality, umožňující kapsulaci mRNA (messenger RNA) do nanotransportérů z lipidů. Projektový tým nejprve směřuje k výrobě mRNA účinné látky v laboratorním měřítku do 20 ml. Ve spolupráci s institutem Fraunhofer IMM pro mikrosystémy a mikrotechnologii, IPT pro výrobní technologie a IZI pro buněčnou terapii a imunologii koordinuje Fraunhofer IESE návrh a výstavbu automatizovaného, komponentově modulárního screeningového zařízení.

Vyměnitelné a vzájemně kombinovatelné komponenty

Zařízení s rozměry 1,20 m x 0,90 m x 0,90 m sestává z škálovatelných, flexibilních a výrobcem nezávislých výrobních modulů, které lze při poruše snadno vyměnit pomocí plug and play.

Pro výrobu spolehlivé mRNA léčivé látky je nutné zajistit stálou kvalitu produktu, která zahrnuje i kvantifikaci množství kapsulované mRNA v nanotransportérech. Nerovnoměrný poměr kapsulované mRNA při startu míchacího procesu a vysoké průtokové rychlosti ve výrobě představují výzvy pro kontinuální kontrolu kvality. »Technologie balení mRNA do lipidových kapslí nebo kuliček je velmi složitá. Mnoho parametrů, jako délka a struktura mRNA, velikost, viskozita a náboj lipidů nebo nastavení stroje, například tlak, rychlosti toku a teplota, ovlivňují kvalitu balení«, říká Rolf Hendrik van Lengen, programový manažer digitální zdravotní péče v Fraunhofer IESE. Kvůli kolísání viskozity směsi, indexům lomu, vodivostem, teplotám a pH hodnotám a jejich vlivu na kvalitu produktu je důležitá nejen optimalizace procesu, ale i komplexní kontrola kvality jednotlivých frakcí.

Zařízení s integrovanou online analytikou pro digitální zajištění kvality a dokumentaci

Kontrola kvality a řízení procesu, například řízení čerpadel, míchadel a dalších zařízení, jsou plně digitalizovány – prostřednictvím digitálních dvojčat a softwarových nástrojů s podporou umělé inteligence – což je novinka ve výrobě mRNA účinných látek. Vědci využívají své zkušenosti z průmyslu 4.0 a používají software jako middleware Eclipse BaSyx od Fraunhofer IESE a software pro řízení procesu COPE od Fraunhofer IPT. Požadované digitální informace jsou získávány pomocí dynamické rozptylové techniky světla (DLS), která slouží k charakterizaci velikosti částic v emulzích, a doplňkových senzorů teploty a tlaku, které jsou připojeny k digitálním dvojčatům a dokumentují každý krok procesu, přičemž každá komponenta je reprezentována vlastním digitálním dvojčetem.

S pomocí screeningového zařízení mohou partneři projektu určit optimální kombinaci mRNA a lipidů a nejlepší stupeň balení. Každý pokus s upravenými parametry lze digitálně zaznamenat pomocí digitálního dvojčete produktu. Případné chyby, například příliš nízké teploty, jsou tímto způsobem dokumentovány a příslušné informace jsou digitálně dostupné. V poslední fázi rozvoje zařízení bude digitální dvojče schopno iniciovat příslušná korekční opatření v takové situaci. »S naší integrovanou online analytikou můžeme již během výroby automaticky měřit kvalitu a určit optimální složení účinné látky. Obvykle se při mnoha farmaceutických výrobních procesech odebírají vzorky a analyzují externě. V nejhorším případě je nutné zlikvidovat celé šarže. To s naší online analytikou eliminujeme«, vysvětluje diplomovaný informatik. »Zařízení umožní automatickou, komponentově modulární, flexibilní a validovatelnou výrobu.« Tým vědců bude po dokončení zařízení schopen během několika sekund kvalitativně vyrábět 20 ml mRNA účinné látky.

Jakmile bude zařízení dokončeno, bude mRNA účinná látka v projektu RNAuto automaticky vyráběna jako prevence proti viru West-Nil fever a testována v Fraunhofer IZI v Lipsku na její účinnost. Na konci roku 2025 bude zařízení v Fraunhofer IMM v Mainzu dokončeno a zpřístupněno i průmyslovým partnerům.