Pharmaserv à la pointe dans le domaine réglementé par les BPF

En tant que prestataire de services avec une longue expérience dans le domaine réglementé GMP, Pharmaserv GmbH & Co. KG accompagne ses clients depuis la planification jusqu'aux activités de qualification. Le prestataire conçoit des concepts, planifie et construit des enceintes propres conformes aux exigences, et réalise les étapes de qualification nécessaires ainsi que les preuves métrologiques. Les enceintes sont conçues à partir de systèmes de profils en aluminium - selon les souhaits du client - allant de la simple protection contre l'accès à des zones complètes TAV (Procédé d'expédition technique basé sur la technique).

L'annexe 1 actuelle pour les bonnes pratiques de fabrication

L'annexe 1 actuelle du guide de l'UE GMP décrit les exigences actuelles pour la fabrication de médicaments stériles, notamment en ce qui concerne la circulation de l'air lors de la manipulation de flacons stériles. L'annexe 1 est en vigueur depuis mars 2008, et les réglementations devaient être mises en œuvre d'ici mars 2009, ou pour la manipulation de flacons stériles jusqu'en mars 2010.

Quelles sont les modifications par rapport à l'ancien annexe 1 ?
Classification des salles blanches
Surveillance routinière
Critères d'acceptation pour la remplissage par média
Détermination de la charge microbienne
Manipulation des flacons

Pour le constructeur d'installations, la mise en place des lignes de remplissage, la circulation de l'air et le prestataire de services, les points principaux sont la classification des salles blanches, la surveillance et la manipulation des flacons, car ils influencent la conception, le type de circulation d'air ainsi que l'enceinte, et également le contrôle des flacons non complètement fermés (siège du bouchon, etc.). Ils ont une influence sur les concepts de surveillance, tant pour les systèmes automatiques avec capteurs fixes que pour les mesures de routine avec des appareils mobiles, ainsi que sur la réalisation des mesures de qualification dans les salles blanches. Conformément aux nouvelles exigences, des modifications doivent également être apportées aux installations existantes, ou pour les nouvelles installations, des solutions innovantes doivent être élaborées.

Avec ces exigences, bien sûr, leur mise en œuvre doit également être planifiée : que doit-on faire pour les installations existantes, comment planifier de nouvelles installations ?

La classification des salles blanches

La classification des salles blanches a été adaptée à la norme ISO 14644.

• Le nombre minimal de points de mesure doit être déterminé selon ISO 14644.
  - Les volumes de mesure minimaux doivent être déterminés selon ISO 14644 - à l'exception de la zone A, où 1 m³ doit être mesuré par point de mesure.
  
• Les résultats et l’évaluation doivent être effectués conformément à ISO 14644 avec les limites de l'annexe 1.

	Nombre maximal de particules par m³ (égal ou supérieur à la taille indiquée) [valeurs entre parenthèses pour les anciennes valeurs]
	État de repos		État de fonctionnement
Classe	0,5 µm	5,0 µm	0,5 µm	5,0 µm
A	3 520 [3 500]	20 [1]	3 520 [3 500]	20 [1]
B	3 520 [3 500]	29 [1]	352 000 [350 000]	2 900 [2 000]
C	352 000 [350 000]	2 900 [2 000]	3 520 000 [3 500 000]	29 000 [20 000]
D	3 520 000 [3 500 000]	29 000 [20 000]	non défini	non défini

La évaluation statistique et les volumes d'échantillonnage sont ainsi clairement définis. Pour les prestataires de services, la procédure à suivre en fonction de la classe de salle blanche connue est également clairement établie.

La surveillance routinière
Pour la surveillance routinière, il est nécessaire de déterminer les points de mesure via une analyse de risque. Dans les zones A et B, il faut surveiller le nombre de particules afin de pouvoir détecter rapidement tout événement ou dégradation et déclencher une alarme. Dans les zones B, une surveillance continue n'est pas obligatoirement nécessaire, mais elle est recommandée et doit être évaluée via une analyse de risque. En cas de risque d'endommagement ou de contamination des appareils de mesure ou de fausses mesures dues à des particules éventuellement générées par le processus, la surveillance des particules peut être limitée à la période de nettoyage et à des processus simulés.

De plus, le volume d'échantillonnage minimal de 1 m³ pour la surveillance n'est plus requis. La surveillance doit plutôt permettre de détecter rapidement tout changement.

Pour les flacons stériles, les conditions ambiantes ont été précisément définies pour qu'ils ne soient considérés comme complètement fermés qu'après la manipulation de fermeture. Les flacons partiellement fermés jusqu'à leur fermeture complète doivent être conservés dans une zone de classe A, c'est-à-dire qu'ils ne doivent pas quitter la zone contrôlée de classe A du remplissage jusqu'à la fermeture et la manipulation. En raison du risque de libération de particules, la station de manipulation doit toutefois être séparée avec sa propre circulation d'air.

Pour les prestataires, ces modifications de l'annexe 1 concernant les solutions constructives et la preuve du respect des paramètres techniques de salle blanche impliquent une procédure différente et un effort de conception accru.

Les effets de protection peuvent être obtenus par des barrières avec des zones TAV pour atteindre un déplacement d'air en forme de piston, jusqu'à des systèmes de type isolateur. La meilleure solution technique et économique pour chaque cas doit être déterminée par des analyses de risque, des études de faisabilité et des évaluations de coûts. Quelle que soit la solution utilisée, les exigences de l'annexe 1 doivent être respectées. Il faut toujours veiller à ce que toute contamination potentielle provenant de l'environnement ou de l'opérateur soit évacuée du produit.

Pour la conversion ou la mise à niveau des installations pour les flacons stériles, des études ont souvent été menées et évaluées à l'avance. Une composante principale de ces études est la visualisation des flux d'air dans différents états de fonctionnement. Ces résultats ont permis de définir des mesures d'amélioration appropriées.

La visualisation des flux d'air reste également un élément clé des tests pour les nouvelles installations et un critère pour d'autres mesures d'optimisation.

Des mesures de qualification approfondies doivent être effectuées pour couvrir toute la gamme de remplissage et de fermeture des flacons.

En plus des preuves de liberté de contamination pour le média de remplissage, qui ont été renforcées, des contrôles approfondis pour la vérification des paramètres environnementaux doivent également être réalisés.

Les installations et leur environnement immédiat doivent faire l'objet de mesures de charge microbienne de surfaces. La charge microbienne de l'air doit également être déterminée. Même en exploitation ultérieure, la charge doit continuer à être surveillée dans les zones B comme dans la zone A.

Limites microbiologiques

	Limites recommandées pour la contamination microbiologique (a)
Classe	Prélèvement d'air KBE/m³	Plaques de sédimentation (diamètre 90 mm) KBE/4 heures (b)	Plaques de contact (diamètre 55 mm) KBE/par plaque	Empreinte de gant 5 doigts KBE/gant
A	< 1	< 1	< 1	< 1
B	10	5	5	5
C	100	50	25	-
D	200	100	50	-

Des points de mesure stationnaires et des systèmes de surveillance automatique sont également installés dans les installations. Ceux-ci surveillent les particules en suspension dans l'air et la vitesse d'écoulement à des points de référence. La température et l'humidité de l'air ambiant peuvent également être surveillées.

Lors des essais de qualification, la vitesse d'écoulement est déterminée par des mesures approfondies sur toute la surface de la zone TAV (TAV = écoulement de déplacement à faible turbulence).

La conformité aux limites est attestée par des compteurs de particules mobiles et des collecteurs d'air microbiens.

Pour démontrer l'effet de protection de la circulation d'air par déplacement, la direction du flux et les éventuelles différences de pression, la visualisation du flux d'air est un excellent moyen. Lors de la visualisation, on utilise de préférence une brume quasi isotherme pour montrer les mouvements d'air dans la zone protégée, et ces mouvements sont documentés par des images et des vidéos.

Surtout, la documentation vidéo est de plus en plus demandée par les auditeurs, même si cela n'est pas explicitement requis dans les lignes directrices.

En plus des preuves métrologiques mentionnées ci-dessus, la visualisation constitue la meilleure méthode pour documenter la circulation de l'air à tous les états de fonctionnement au point d'utilisation.

Il est bien sûr essentiel que la conception technique choisie permette de réaliser toutes les mesures et vérifications nécessaires. Lors des vérifications en état de fonctionnement, aucune modification ne doit intervenir qui ne corresponde pas au fonctionnement normal. Des dispositions doivent donc être prises pour permettre la réalisation de mesures.

Une attention croissante est portée à l'analyse et à l'évaluation des risques.

Ces méthodes permettent d'identifier, d'évaluer et de minimiser les dangers de manière ciblée. Grâce à l'analyse de risque, il est également possible d'élaborer des solutions potentiellement moins coûteuses.

Orienté client et toujours à la pointe
Dans le domaine de la technologie des salles blanches, Pharmaserv a élargi son éventail de services métrologiques conformément aux exigences du marché et des réglementations. Cela inclut la détermination des classes de salles blanches selon ISO, VDI, la ligne directrice GMP pour les particules en suspension et les micro-organismes dans l'air. La réalisation et l'évaluation d'une large gamme de mesures de qualification sont bien entendu comprises. En plus de la détermination de la classe de pureté de l'air, du temps de récupération et du renouvellement de l'air, les contrôles des filtres à particules en suspension (dans l'air entrant et sortant) ainsi que d'autres mesures de l'air ambiant en termes de température et d'humidité sont effectués de manière sûre et efficace. Au cours des dernières années, Pharmaserv a développé des compétences dans le domaine de la visualisation des conditions d'écoulement, par exemple dans les isolateurs, dans les zones de déplacement d'air à faible turbulence ou lors de passages dans des zones de délimitation de salles blanches. Les techniciens de service de Pharmaserv disposent d'une grande expérience et de connaissances approfondies dans la vérification des hottes microbiologiques de sécurité de classes 1 à 3 et des systèmes barrières (dispositifs séparatifs) de divers fabricants. Pour des projets plus importants (par exemple, mises en service) ou en cas d'arrêt de maintenance, Pharmaserv est en mesure de réagir de manière extrêmement flexible. Grâce à la collaboration entre les départements, il est possible d'élargir les ressources et d'assurer une gestion technique et adéquate dans le délai souhaité par le client.